溃疡性结肠炎（UC）是一种临床常见的慢性肠道炎症性疾病，长期慢性炎症导致结肠黏膜反复损伤与修复，可能经由不典型增生进展为恶性肿瘤。目前尚无完全针对UC的靶向药物，临床治疗极具挑战性。
UC的临床分型与诊断
根据分子和细胞特征，UC患者可分为三种亚型：上皮增殖相关通路显著富集的上皮增殖型UC（A亚型）、混合型UC（B亚型）以及具有显著免疫细胞和促炎特征的免疫激活型UC（C亚型）。早期诊断对UC的及时治疗和管理至关重要。结肠镜检查是目前确诊UC最常用的方法，但侵入性检查常给患者带来身心痛苦。随着科技发展，AI辅助诊断、超声检测、非侵入性血清学标志物（如钙卫蛋白、C反应蛋白）以及肠道微生物组检测等手段的应用提高了诊断的准确性。新的生物标志物如氨基酸代谢物、短链脂肪酸代谢物以及富含亮氨酸的α2-糖蛋白（LRG）等也为UC的早期诊断提供了可能。
细胞过程与UC发病机制
多种细胞过程参与UC的病理发展。自噬作为细胞自我更新和修复的调控过程，在UC中扮演重要角色。雌激素相关受体α（ESRRA）可通过激活AMPK/mTOR信号轴促进自噬，保护结肠组织免受炎症反应和线粒体功能障碍的影响。内质网应激（ERS）的异常激活会加剧细胞内蛋白异常积聚和炎症反应，其三条经典信号通路IRE1、PERK和ATF6在UC患者结肠黏膜中被激活。线粒体功能障碍可导致肠道炎症发生，而过度的线粒体分裂会破坏丁酸盐代谢，抑制肠黏膜修复。巨噬细胞极化状态（M1/M2）的调控显著影响UC的免疫反应，促进M2极化、抑制M1极化已成为治疗UC的新思路。
关键信号通路与治疗靶点
NF-κB信号通路是常见的炎症因子信号通路，其激活可促进促炎因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α）表达，诱导炎症反应。抑制该通路能减轻肠道炎症，保护肠黏膜屏障。PI3K/AKT通路调控细胞增殖、凋亡等生物过程，其异常激活与UC发生发展密切相关。该通路可通过mTOR等下游分子影响DC和T细胞分化，进而调节炎症因子水平。Wnt/β-catenin通路调节细胞增殖和分化，其异常激活导致肠黏膜上皮细胞异常增殖分化，触发炎症反应。AMPK作为细胞能量传感器，其激活可抑制NF-κB通路活化，减少促炎因子释放，缓解UC症状。Toll样受体（TLR）信号通路在免疫应答中起关键作用，TLR4/Myd88通路的过度激活会加剧UC炎症。JAK/STAT通路，特别是STAT3和STAT6，在调节免疫平衡和炎症反应中至关重要，JAK抑制剂（如托法替布、乌帕替尼）已成为UC治疗的重要药物。长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）作为表观遗传调控因子，通过调控基因表达参与UC发病，具有成为诊断标志物和治疗靶点的潜力。
新兴治疗策略：铁死亡与炎症小体
铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，与细胞内铁超载和脂质过氧化有关。在UC中，铁死亡参与肠上皮细胞损伤。抑制铁死亡（如通过激活Nrf2-GPX4通路）能减轻肠道炎症和氧化应激，保护肠黏膜屏障。NLRP3炎症小体作为先天免疫的重要组成部分，在被激活后促进caspase-1介导的IL-1β和IL-18成熟与分泌，触发炎症反应。抑制NLRP3炎症小体的形成或激活（如通过HSF2、DLG2等）能有效减轻UC的肠道炎症。
干预与治疗
UC的治疗需多管齐下。生活方式干预（如饮食调整、适度运动）有助于控制病情。药物治疗包括氨基水杨酸制剂（如美沙拉秦、柳氮磺吡啶）、皮质类固醇（如布地奈德）、生物制剂（如抗TNF-α的英夫利西单抗、抗整合素的维多珠单抗、抗IL-12/IL-23的乌司奴单抗、抗IL-23的米利尤单抗）以及小分子药物（如JAK抑制剂托法替布、乌帕替尼）。粪菌移植（FMT）通过重建健康的肠道菌群来治疗UC也显示出良好前景。中医药（如白头翁汤、半夏泻心汤）及其活性成分（如小檗碱、大黄素）在抗炎、抗氧化和免疫调节方面具有独特优势。
展望
未来的UC研究应更深入地理解其致病机制，特别是炎症反应和肠上皮屏障损伤的相关通路。针对新兴靶点（如铁死亡、炎症小体、Th/Treg平衡）的药物开发，以及多靶点、个性化精准治疗策略的优化，将为UC患者带来新的希望。结合常规药物与生物制剂、生物制剂之间的联合治疗，以及基于药物靶点调控机制（如抗TNF-α抗体、IL-12/IL-23轴抑制剂、JAK-STAT通路抑制剂等）的新型疗法研发，是未来的重要方向。
