引言
胰岛素分泌的绝对或相对不足是糖尿病各亚型及病因共同的病理特征。然而，对于人类胰腺中导致β细胞功能受损和丢失的过程，其机制理解仍非常有限。传统上，糖尿病被视为纯粹的内分泌疾病，但胰腺外分泌腺体内部的病理改变正日益受到关注。
慢性胰腺炎继发性糖尿病
临床表型
慢性胰腺炎是一种纤维炎症性疾病，已知患病率约为12.6/10万人，且在男性中更常见。其临床表现异质性大，疼痛是显著症状，约84-90%的患者在病程中会出现。约70%的长期慢性胰腺炎患者（病程20年）会出现外分泌消化酶功能不全。慢性胰腺炎是胰腺源性（3c型）糖尿病最常见的病因，诊断后约30-40%的个体受累，长期胰腺炎患者中甚至高达80%。大型回顾性研究显示，3c型糖尿病比1型糖尿病更常见。该类型糖尿病的特征是胰岛素分泌不足，而非胰岛素抵抗。
胰腺病理
胰腺外分泌纤维化是所有病因慢性胰腺炎中普遍存在的特征，最初出现在小叶间和导管周围，随后逐渐取代腺泡实质区域。纤维化与活化的PSCs（以α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达为特征）相关。活化的PSCs与巨噬细胞存在于腺泡小叶和已形成的纤维化区域中，两者之间存在串扰。活化的PSCs分泌多种因子，包括IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、TGF-β和血小板衍生生长因子（PDGF），这些因子在体外实验中可促进巨噬细胞向M2（促纤维化）表型极化。PSCs还产生并沉积胶原和其他细胞外基质成分，推动慢性胰腺炎的纤维化进程。我们提出，在慢性胰腺炎中，从组织修复向瘢痕纤维化的转变可能涉及一个由活化PSCs、巨噬细胞和胰腺导管细胞构成的持续循环。
即使在存在晚期外分泌胰腺病理的情况下，完整的胰岛仍可见嵌入在纤维化微环境中。总体胰腺体积减少，胰岛显得相对稀疏但体积增大，尤其是在晚期慢性胰腺炎中。胰岛内β细胞面积（进而推测β细胞总量）减少，在纤维化包围的胰岛中尤为明显，并且β细胞面积随糖耐量恶化而减少，在已确诊糖尿病的慢性胰腺炎患者中最低。β细胞增殖罕见，凋亡也未显著增加。α细胞总面积在慢性胰腺炎个体中与对照组相当，但在纤维化包围的胰岛中，α细胞比例增加。生长抑素细胞比例可能增加，胰多肽细胞比例在纤维化包围的胰岛中也显著升高。
促纤维化信号在胰岛内分泌功能障碍中的潜在作用
在慢性胰腺炎中，α-SMA染色证实了胰岛周围纤维化存在活跃的细胞成分。距离分析显示，在慢性胰腺炎中，巨噬细胞与胰岛周围的活化PSCs位置非常接近。促纤维化旁分泌信号在完整胰岛的内分泌功能障碍中也可能发挥重要作用。慢性胰腺炎与组织内高水平的炎症细胞因子相关，包括TGF-β、TNF-α、IFN-γ和IL-10。“应激”的胰岛内分泌细胞表达IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的报道，以及我们在慢性胰腺炎中发现的β细胞IFN-γ表达，都可能导致JAK/STAT通路激活，从而可能降低关键转录因子如PDX-1的表达，并减少胰岛素基因转录。已有报道称，在未患糖尿病的慢性胰腺炎患者接受全胰腺切除和胰岛自体移植后，存在内分泌细胞表型改变，包括一部分β细胞对MafA转录因子和尿皮质素3分化标记物染色呈阴性。与β细胞PDX-1原位染色减少相一致，从晚期慢性胰腺炎患者手术切除的胰岛中已证明存在葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损。基于这些间接数据，我们提出了在慢性胰腺炎中，在高水平组织TGF-β存在下，一个由M2巨噬细胞、活化PSCs和表达促炎细胞因子的内分泌细胞共同构成的恶性促纤维化信号循环，可能驱动胰岛功能障碍并最终导致糖尿病。
囊性纤维化相关糖尿病
囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，导致囊性纤维化跨膜电导调节因子功能异常。尽管以呼吸道感染为主要特征，胰腺病理是普遍的早期表现。囊性纤维化相关糖尿病是最常见的合并症，并与更频繁、更严重的肺部病情加重及更差的肺功能相关。β细胞功能进行性丧失发生在有胰腺外分泌功能不全的个体中。
系统的定量比较分析证实，与无胰腺炎或糖尿病的对照组供体相比，囊性纤维化胰腺的胰岛总量没有显著减少，但存在进行性重塑，胰岛圆形度降低。有趣的是，即使在围产期死亡的囊性纤维化个体中，胰岛β细胞比例面积也减少了近50%。β细胞比例面积的减少伴随着胰岛中α细胞比例的增加。没有确凿证据表明随着糖耐量恶化和糖尿病进展，囊性纤维化患者的β细胞总量会进一步减少，这与β细胞功能障碍（而非β细胞绝对丢失）在CFRD发病机制中的主要作用相符。
促纤维化信号在胰岛内分泌功能障碍中的潜在作用
除了导管周围纤维化外，胰岛周围纤维化以及胰岛内胶原扩张血管周围区域（可能影响内分泌血管化和细胞间连接）也存在于晚期和终末期囊性纤维化中。活跃的细胞成分由胰岛内和周围的活化PSCs和巨噬细胞的存在所证实。我们假设，在囊性纤维化中，由于CFTR突变相关功能障碍和导管扩张导致的“应激”上皮导管对于维持纤维化的恶性循环是必要的，这得到了晚期囊性纤维化中导管退变相关的外分泌纤维化解体的支持。此外，我们推测存在“第二波”纤维化，其中心在“应激”的内分泌区域，涉及与活化PSCs和巨噬细胞的信号传导。当大部分外分泌实质被脂肪替代后，这一纤维化过程仍然持续。我们提出，这第二个纤维化循环通过旁分泌效应（改变胰岛细胞表型和功能）和/或通过机械效应（影响血管化和内分泌细胞通讯，如慢性胰腺炎中的例证）导致CFRD。
与胰腺腺癌相关的糖尿病
胰腺导管腺癌是癌症相关死亡的主要原因之一。在一项大型前瞻性研究中，约38%的人在胰腺癌确诊时存在空腹血糖受损，47%患有糖尿病。PDAC风险与糖尿病病程相关，新发糖尿病（<1年）的风险更高，而较长病程（5-9年）的糖尿病风险较低。新发糖尿病与PDAC的关系显著，糖尿病检测中位时间比癌症诊断早10个月。新发糖尿病因此被认为是一种副肿瘤现象，一种或多种肿瘤分泌因子干扰了胰岛素分泌。
促纤维化信号在胰岛内分泌功能障碍中的潜在作用
胰腺纤维化在PDAC发展中的作用得到了慢性胰腺炎患者相较于非慢性胰腺炎人群胰腺癌风险增加的支持。肥胖被认为通过胰腺炎症增加PDAC发病率。在高脂饮食的小鼠PDAC模型中，同时观察到了PSC活化和广泛的胰腺纤维化以及肿瘤形成。胰腺癌通常以局部肿瘤被致密纤维化基质包围为特征。这些细胞因子被认为可以激活肿瘤相关巨噬细胞，并介导癌细胞的上皮-间质转化，从而增强增殖和迁移。根据我们提出的将促纤维化信号与多种病因糖尿病联系起来共同机制，可以推测，来自局部PDAC微环境的旁分泌信号导致细胞因子介导的整体胰腺内分泌细胞功能障碍和糖尿病。
除了从相对较小的PDAC相关促纤维化微环境向远处胰岛进行旁分泌信号传导外，在某些情况下，胰腺头部PDAC引起的导管梗阻和远端扩张可能导致广泛的胰岛纤维化和糖尿病。
纤维化在2型糖尿病发病机制中的潜在作用
在易感个体中，2型糖尿病的发生至少依赖于胰腺胰岛素分泌的相对衰竭。虽然这与β细胞面积减少有关，但仅此并不足以完全解释生理性胰岛素分泌动态的丧失，因此提出了功能紊乱和终末分化表型丢失的并行作用。成像和组织学研究一致证实，随着BMI增加，胰腺脂肪浸润也在增加，在BMI >25 kg/m2的队列中，糖尿病患者的脂肪浸润水平可能最高。2型糖尿病也与胰腺纤维化增加有关。胶原过度分布主要被描述为小叶内，但定量图像分析支持所有区域（包括胰岛周围/内部）的纤维化都有所增加。
一部分已知患有2型糖尿病且无慢性胰腺炎证据的已故器官捐赠者，其>40%的胰腺组织区域受到纤维化影响，这可能与胰岛β细胞：α细胞比率降低以及需要胰岛素治疗有关。先前的系统综述得出结论，2型糖尿病与特定的外分泌变化相关，包括纤维化增加和腺泡萎缩，但没有胰腺炎的病理和临床特征，如导管改变、显著炎症和疼痛。这些发现支持存在一种纤维化表型亚型的2型糖尿病的可能性，该亚型比以外分泌胰腺病理以脂肪为主的个体具有更严重的β细胞功能不全。这种亚型可能受益于靶向促纤维化信号通路的疗法，而不仅仅是针对肥胖和胰岛素抵抗的干预措施。
与慢性胰腺炎和囊性纤维化不同（其中纤维化明确与主要影响外分泌胰腺的病理变化相关），在2型糖尿病中，纤维化可能是继发于内分泌区域内的原发性改变，例如在高血糖情况下（在疾病进展的早期阶段胰岛胰岛素分泌并行增加），巨噬细胞被“应激”的β细胞募集和激活。
