脂肪组织——大脑衰老的远程“调控者”：一项关于Ad-GHRKO老龄小鼠的研究
摘要
大脑衰老伴随着神经元丢失、突触功能减退、神经炎症和异常蛋白堆积等一系列病理变化，这些变化最终导致认知功能衰退。尽管此前研究表明抑制全身性的生长激素（GH）/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号通路能够延长寿命并改善认知功能，但GH信号在脂肪组织这一特定部位对大脑衰老的具体作用尚不清楚。本研究利用脂肪组织特异性生长激素受体敲除（Ad-GHRKO）的老龄（18-24个月）小鼠及其同窝对照小鼠，深入探究了脂肪GH信号与大脑衰老之间的关系。
3.1 脂肪GHR敲除减轻老龄小鼠的神经元丢失
神经元丢失是大脑衰老的标志性事件之一。通过对老龄对照（Flox）和Ad-GHRKO小鼠的大脑进行尼氏染色和NeuN免疫荧光染色分析，研究人员发现，Ad-GHRKO小鼠大脑皮层、海马CA3区和齿状回（DG）区域的尼氏阳性神经元数量显著高于对照小鼠。特别是在海马DG区域，NeuN阳性细胞数量也显著增加，表明脂肪GHR的缺失有效减轻了关键脑区在衰老过程中的神经元损失。
3.2 脂肪GHR缺失增强海马突触标志物并减轻神经炎症
突触可塑性是学习记忆的基础。本研究聚焦于突触后支架蛋白PSD95的表达，发现老龄Ad-GHRKO小鼠的海马CA1、CA3和DG区域的PSD95荧光强度显著高于对照，且海马总蛋白水平的Western blot分析也证实了PSD95表达的上调，提示其海马突触完整性得到更好维持。与此同时，研究人员发现脂肪GHR敲除重塑了大脑的炎症环境：老龄Ad-GHRKO小鼠的皮层和海马组织中，促炎细胞因子IL-6和TNF-α的蛋白水平显著降低，而抗炎细胞因子IL-10的水平则显著升高。这种抗炎表型在年轻小鼠中并未出现，说明它是伴随衰老过程被特异诱导出来的。
3.3 脂肪GHR缺失减轻老龄大脑的细胞衰老
细胞衰老是驱动组织功能退化的另一个关键因素。通过SA-β-Gal染色检测衰老细胞，结果显示，与对照小鼠相比，老龄Ad-GHRKO小鼠在海马DG、CA3区以及杏仁核等区域的SA-β-Gal阳性细胞密度均显著减少。这表明，干预脂肪组织的GH信号，可以有效减少衰老过程中大脑内衰老细胞的累积。
3.4 脂肪GHR缺失降低老龄小鼠海马中Tau蛋白的年龄相关性磷酸化
异常磷酸化的Tau蛋白（p-Tau）不仅是阿尔茨海默病的标志，也在正常大脑衰老中积累并损害突触功能。免疫组化和Western blot分析均显示，老龄Ad-GHRKO小鼠海马DG区域的p-Tau免疫反应性以及海马组织整体的p-Tau与总Tau蛋白的比值，均显著低于对照小鼠。这一发现提示，脂肪GH信号通路的阻断，可能通过某种外周代谢机制降低了衰老大脑中神经元的病理脆弱性。
3.5 脂肪GHR缺失维持老龄皮层的神经元兴奋性
神经元的内在兴奋性对神经环路功能至关重要。全细胞膜片钳记录发现，老龄对照小鼠皮层神经元的自发动作电位频率以及由电流注入诱发的动作电位幅度和数量均显著下降，呈现出典型的年龄相关兴奋性衰退。然而，老龄Ad-GHRKO小鼠的皮层神经元在这几项电生理指标上均恢复到了与年轻小鼠相似的水平，表明脂肪GHR的敲除完全挽救了衰老导致的神经元兴奋性缺陷。
3.6 脂肪GHR缺失改善老龄小鼠的认知功能缺陷
最后，一系列行为学测试证实了上述大脑结构功能改善的最终“产出”——认知能力的提升。在新物体识别（NOR）测试中，老龄Ad-GHRKO小鼠保持了良好的新事物识别记忆；在Y迷宫测试中，其工作记忆相关的自发交替率显著高于老龄对照；在莫里斯水迷宫（MWM）测试中，它们学习寻找隐藏平台的速度更快，并且在探测试验中穿越原平台位置的次数更多，显示出更好的空间学习和记忆能力；在被动回避测试中，它们对恐惧关联记忆的保持也更佳。这些结果综合表明，脂肪特异性GHR敲除能够有效改善老龄小鼠在多方面的认知功能衰退。
总结与展望
本研究系统揭示了脂肪组织特异性敲除GHR对老龄小鼠大脑的多重保护作用。从机制上看，这种保护可能源于脂肪组织分泌谱的改变（如抗炎因子增加），从而改善了大脑的免疫微环境，减轻了神经炎症和细胞衰老，进而维护了突触结构和神经元功能，特别是对海马齿状回（DG）这一关键脑区起到了突出保护作用。这项研究首次将脂肪GH信号通路确立为调控大脑衰老的一个关键外周枢纽，为开发针对年龄相关认知衰退的新型干预策略——即通过靶向脂肪组织而非直接作用于大脑——提供了重要的理论依据和极具前景的候选靶点。未来的研究需要进一步阐明脂肪组织来源的具体信号分子，并探索其在两性中作用的普适性。
