高海拔缺氧通过IL1α–星形胶质细胞–SLC1A2通路增加齿状回神经元的脆弱性

高海拔低氧通过IL-1α-补体富集星形胶质细胞-SLC1A2轴导致认知障碍，多组学分析揭示谷氨酸代谢失衡及机制验证。

摘要

背景

已知高海拔缺氧会损害认知功能，但其背后的细胞和分子机制尚未得到充分理解。海马体，尤其是齿状回（DG），对缺氧应激极为敏感，但导致神经元脆弱性和胶质细胞状态变化的途径仍不清楚。

方法

我们结合了人类队列认知评估、低气压室小鼠模型以及多组学分析（包括单细胞和空间转录组学、空间代谢组学以及细胞间通讯分析），构建了缺氧条件下海马体重塑的完整图谱。通过IL1α敲低、SLC1A2过表达和体外胶质细胞-神经元实验对这一机制进行了验证。

结果

高海拔缺氧导致了认知能力下降、齿状回颗粒细胞（DGC）损伤、小胶质细胞活化以及星形胶质细胞向富含补体的反应状态转变。细胞间通讯分析显示GLS–GRIK3–SLC1A2轴受到持续抑制，表明星形胶质细胞的谷氨酸清除功能受损。机制实验表明，星形胶质细胞中SLC1A2的过表达显著增强了谷氨酸的清除能力，从而减少了谷氨酸的兴奋性毒性并提高了神经细胞的存活率。在体内模型中，IL1α敲低或恢复星形胶质细胞的SLC1A2功能可改善谷氨酸平衡，并伴随认知行为表现的改善。

结论

本研究确定了IL1α–富含补体的反应性星形胶质细胞–SLC1A2轴是缺氧引起认知障碍的核心驱动机制，并提出针对IL1α信号通路和恢复SLC1A2功能可能具有潜在的治疗前景。

图形摘要