多方面的肠-脑轴相互作用在AD中的作用
肠-脑轴由肠道微生物、包括中枢神经系统在内的神经系统、神经内分泌系统、神经免疫系统、自主神经交感与副交感神经系统以及免疫系统构成。肠道与大脑之间存在双向信号传导。肠道微生物群通过免疫应答调节和代谢物产生等多种机制影响AD的发生与发展。这些效应可以是双向的——在某些条件下可能促进疾病进展，或在其他条件下发挥保护作用。
肠道微生物群与免疫
在生理条件下，共生微生物群与宿主免疫系统维持平衡状态。肠道菌群失调会损害肠道屏障的完整性，促进微生物及其代谢物的易位，从而激活涉及AD发病机制的免疫通路，导致促炎细胞因子释放，激活免疫细胞。
中枢神经系统免疫
在中枢神经系统中，小胶质细胞和星形胶质细胞是免疫功能的主要介导者。小胶质细胞在人类大脑中可能具有两种表型：静息态（M0）和活化态（M1和M2）。反应性星形胶质细胞也存在两种不同的亚型：缺血诱导的保护性A2表型和神经炎症刺激诱导的神经毒性A1表型。
肠道菌群影响小胶质细胞的数量和基因表达。将年轻小鼠的微生物群移植到老年小鼠体内，可以减少老年小鼠中枢神经系统中Iba-1+小胶质细胞数量的增加。感染Helicobacter suis的小鼠海马区Iba-1+小胶质细胞显著增加，并表现出短期记忆丧失。另一项动物研究表明，在APP/PS1-21小鼠中施用Bacteroides fragilis会降低小胶质细胞中Trem2基因的表达，该基因对于小胶质细胞清除斑块至关重要。在移植了AD患者肠道菌群的C/EBPβ转基因小鼠中，发现肠道菌群中Bacteroides Fragilis的增加会触发小胶质细胞释放促炎细胞因子。抗生素介导的肠道微生物群扰动会导致星形胶质细胞增生减少，这独立于小胶质细胞；而抗生素介导的星形胶质细胞形态变化则与小胶质细胞有关。此外，肠道微生物可以通过改变细胞因子来影响星形胶质细胞。研究表明，肠道微生物群通过调节脑膜NK细胞中的IFN-γ表达，进而作用于特定的星形胶质细胞亚群，以减少中枢神经系统的炎症。
AD神经炎症的一个特征是活化的小胶质细胞在脑部病变部位的积累。活化的小胶质细胞在疾病早期通过清除过量的Aβ沉积物发挥神经保护作用。然而在后期，过度活化的小胶质细胞通过过度产生促炎细胞因子（如IL-1、TNF-α等）造成神经元损伤。此外，在P301S-tau小鼠中，小胶质细胞选择性吞噬含有tau聚集物的神经元，这一过程同时促进了神经元死亡和tau蛋白的传播。与微胶质细胞类似，星形胶质细胞直接或间接地通过蛋白水解或自噬参与清除和降解Aβ斑块。反应性星形胶质细胞在AD小鼠模型和人类患者中显著增殖，并聚集在Aβ斑块周围。
Toll样受体（TLRs）是哺乳动物先天免疫系统的重要组成部分，主要在中枢神经系统的小胶质细胞中表达。TLRs可能是中枢神经系统神经炎症的初始触发因素。脂多糖（LPS）在穿越血脑屏障（BBB）后激活小胶质细胞中的TLR4。TLR4的过度激活随后触发下游的NF-κB信号通路，导致促炎细胞因子释放，加剧神经炎症。动物研究表明，粪便微生物群移植（FMT）可以降低肠道和大脑中的TLR4表达，从而减少大脑中的小胶质细胞活化。
总之，小胶质细胞和星形胶质细胞在AD中的双重作用使靶向胶质细胞的治疗方法复杂化。因此，有必要研究在疾病不同阶段胶质细胞不同表型的成因。调节肠道菌群可能是通过干预胶质细胞表型来治疗AD的有效策略。
外周免疫
T细胞和B细胞是适应性免疫细胞的两种主要类型。这些细胞的变化以及它们之间的相互作用对AD神经病理学的发展至关重要。在炎症状态下，大脑中活化的T细胞释放细胞因子并启动效应免疫反应，这会增加血脑屏障的通透性。随后，大量免疫细胞进入大脑，加剧神经炎症。
肠道是人体最大的外周淋巴器官。肠道菌群可以影响肠道免疫细胞的分化和功能。Firmicutes和Bacteroides会导致CD3+T、CD4+T和CD8+T细胞减少，并增加调节性T细胞（Tregs）。Klebsiellaspp.在肠道中定植时是Th1细胞的强效诱导剂。Lactobacillus plantarum菌株06CC2通过肠道免疫增强Th1细胞的免疫应答。
肠道菌群可以通过影响适应性免疫细胞来影响小胶质细胞状态。例如，在APP/PS1-21小鼠中施用Bifidobacterium fragilis可以防止CD4+T细胞产生能刺激小胶质细胞增殖的GM-CSF。在AD进展过程中，肠道菌群组成的改变导致外周苯丙氨酸和异亮氨酸积聚。在AD小鼠模型中，这促进了促炎性Th1细胞的生长和分化，并使它们能够与M1小胶质细胞局部相互作用，进而驱动小胶质细胞向促炎状态分化。
越来越多的证据表明T细胞亚群在AD的病理生理学中扮演着复杂的角色，具有不同的功能结果。在AD小鼠模型中，Th1细胞被证明可以刺激小胶质细胞活化和Aβ沉积。Tregs的作用仍存在争议。它们的扩增可以恢复认知功能，而它们的耗竭则会加速APP/PS1和3×Tg-AD模型中的认知缺陷；然而，在5×FAD小鼠中，它们的耗竭改善了Aβ斑块清除并减轻了病理。AD的另一个致病特征是CD8+T细胞浸润并聚集在病变脑区，并在AD患者和tau蛋白病变动物模型中促炎细胞因子的释放增加。在AD小鼠模型中，Th细胞通过分泌IFN-γ、IL-6和IL-17等细胞因子激活小胶质细胞，而浸润的CD8+T细胞通过释放颗粒酶和穿孔素进一步增强小胶质细胞活化。这些免疫细胞共同增加了IL-1β和IFN-γ等促炎介质的产生。
源自肠道菌群的抗原可以通过两种不同的途径促进B细胞活化和分化：它们可以通过BCR或TLR介导的信号直接刺激B细胞，导致浆细胞分化；或通过作用于T细胞、树突状细胞和其他免疫细胞间接调节B细胞反应，随后影响B细胞的活化和分化。B淋巴细胞在AD病理生理学中的作用仍然知之甚少，目前的研究结果相互矛盾。新研究发现B细胞可能对AD产生有害影响。
总之，免疫细胞作为生物传感器，将肠道信号转化为神经调节信号。我们提出“微生物群-免疫-脑轴”，强调了免疫系统在AD发病机制中的桥梁作用。
肠道微生物群衍生的代谢物
近期研究表明，肠道微生物代谢物在AD的发生和进展中起着关键作用。肠道微生物群可以通过代谢产生各种生物活性分子，包括LPS、短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）和吲哚衍生物。
脂多糖
脂多糖是肠道定植的革兰氏阴性菌产生的典型内毒素。多项队列研究发现，AD患者的血液和组织中LPS水平高于一般人群，并且血液LPS水平随着年龄增长呈上升趋势。据报道，血清内毒素水平与脑脊液中Aβ1-42和tau蛋白的水平以及MCI和AD患者的记忆障碍相关。此外，内毒素在AD患者尸检脑组织中更为普遍，主要积聚在海马区。在一些晚期AD患者中，内毒素水平可能是年龄匹配的非痴呆个体的26倍。这种积累可能通过小胶质细胞TLR4驱动的神经炎症和突触功能障碍导致记忆损伤。
LPS可能通过多种方式参与AD的发病机制。接受腹腔注射LPS的小鼠脑中Aβ蛋白水平和APP表达增加。LPS似乎在Aβ合成、聚集和神经毒性水平上促进淀粉样蛋白病理。可能的机制包括LPS增加APP表达并增加β-和γ-分泌酶的活性。LPS可以破坏血脑屏障，导致Aβ清除效率下降，并可能引发Aβ外流减少，从而导致Aβ积聚。同时，Aβ本身具有抗菌特性。LPS介导的颅内感染很可能刺激Aβ的产生和聚集，进而阻止感染。其他研究表明，在AD小鼠中，Aβ病理加剧了LPS给药后的脑细胞因子反应，并且Aβ42肽促进了LPS进入人类神经元。Aβ和LPS的潜在协同效应可能包括：诱导神经炎症；产生神经毒性破坏基因表达；激活小胶质细胞并损害其清除淀粉样斑块的能力；以及引发突触功能障碍、神经元凋亡和加剧认知缺陷。
LPS可能通过损害血脑屏障完整性进一步加速tau蛋白传播。此外，LPS通过小胶质细胞介导的途径引发突触、神经元和认知功能障碍。这些途径包括：（1）通过小胶质细胞吞噬作用进行突触修剪，（2）直接吞噬神经元，（3）产生神经毒性活性氧/氮物种，以及（4）诱导神经元tau蛋白过度磷酸化和聚集。
AD的遗传或非遗传因素与LPS之间存在相互作用。APOE4等位基因是AD的风险因素之一。LPS强烈诱导小鼠ApoE表达，然后ApoE结合LPS并将其从巨噬细胞重定向到肝细胞，从而从血液中清除LPS。携带APOE4等位基因的个体与携带APOE3的个体相比，对注射的LPS更敏感。其他AD致病基因也与LPS有直接或间接的联系。
短链脂肪酸
短链脂肪酸由微生物群产生，主要存在于人类结肠中。它们是由厌氧微生物发酵不可消化碳水化合物产生的，其余部分来自膳食摄入和代谢。厌氧细菌亚群，特别是Clostridium、Eubacterium和Butyrivibrio属的成员，在肠道中产生高水平的SCFA。APP/PS1转基因小鼠的脑和粪便中丁酸和异丁酸水平较低。一些研究表明AD患者血清中的SCFAs水平同样降低。值得注意的是，SCFA的减少并非AD特有；在帕金森病中也观察到类似的减少。在AD中，SCFAs似乎通过调节tau蛋白乙酰化和小胶质细胞功能发挥更疾病特异性的作用。有趣的是，一项使用亨廷顿病症状前小鼠模型的研究报告了肠道丁酸盐代谢途径的上调，表明丁酸盐产生增加，尽管循环丁酸盐水平保持不变。这表明神经退行性疾病早期的肠道环境紊乱可能导致微生物群中丁酸盐代谢途径的代偿性或紊乱性激活。
SCFA、吲哚衍生物和益生菌产生的胆汁酸衍生物可以促进ZO-1表达并降低肠道通透性。丁酸可以激活肠上皮细胞中的Wnt信号通路，使其增殖和修复，同时保持肠道屏障的完整性。将产丁酸细菌移植到无菌小鼠肠道中可以逆转血脑屏障通透性的改变。在APP/PS1小鼠中，SCFAs通过上调G蛋白偶联受体41和下调NF-κB通路来减轻炎症反应，从而改善血脑屏障功能。上述结果表明肠道菌群紊乱可能减少SCFAs的产生，增加屏障通透性，进一步导致毒素进入循环。
SCFAs在Aβ和tau假说中也是关键角色。临床研究表明，AD患者的Aβ水平与血清乙酸和戊酸浓度呈正相关，与丁酸水平呈负相关。SCFAs可以通过抑制APP蛋白表达、通过稳定核因子E2相关因子2（Nrf2）减少活性氧以及降低胆固醇水平来抑制Aβ的聚集。SCFAs对Aβ聚集和积聚引起的神经毒性表现出保护作用。特别是丁酸钠可以促进线粒体功能和细胞增殖，从而改善N2a细胞中Aβ诱导的损伤。丙酸钠通过抑制诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2（COX-2）的产生，对Aβ诱导的神经毒性发挥保护作用。与tau相关的研究也探讨了SCFAs对tau磷酸化的影响，但结论不一致且相互矛盾。
HPA轴功能失调与认知能力下降、衰老、免疫系统衰竭和全身性炎症有关。施用SCFAs降低了应激小鼠的HPA轴反应性。人体研究也提供了一致的结果。SCFAs抑制神经炎症，AD患者肠道中SCFAs水平的降低可能导致神经炎症增加和认知能力下降。体外研究也表明SCFAs减少IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，并增加抗炎因子如TGF-β1和IL-4的转录。SCFAs可能通过调节小胶质细胞的结构和成熟，以及减少小胶质细胞分泌IL-1β来缓解相关的神经炎症。
一些SCFAs可以穿越血脑屏障，并通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性对AD发挥保护作用。HDACs的改变与包括AD在内的神经退行性疾病密切相关。因此，假设SCFAs可能通过抑制HDAC活性影响与认知障碍相关基因的表达，从而预防AD。在AD小鼠模型中，丁酸钠通过增加记忆巩固基因如MYST4、Marcksl1、GluR1、SNAP25和SHANK3的表达来改善认知障碍。
胆汁酸
胆汁酸是胆汁的主要成分。它们最终以结合胆汁酸的形式释放到胆汁中。一旦分泌到小肠，胆汁酸会经过肠道菌群的一系列生物转化，生成次级胆汁酸。大多数胆汁酸在回肠被重吸收，并通过门静脉循环返回肝脏，以抑制胆汁酸合成。参与胆汁酸代谢的肠道菌群包括Clostridium属、Ruminococcaceae科、Firmicutes门、Proteobacteria门、Bacteroides属、Lachnospiraceae科和Eggerthella属。
三种初级胆汁酸，即胆酸（CA）、熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸，已被发现对AD具有保护作用。一项涉及182名健康个体和136名AD患者的研究发现，AD患者血清CA水平显著降低。降低的血清CA显著增加Aβ负荷，进而导致脑血流量显著减少。
牛磺胆酸（TCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是结合酸，对AD显示出保护作用。AD患者的TCA水平显著低于年龄匹配的对照组。饮食给予TUDCA六个月减少了Aβ在海马体和前额叶皮层的聚集和沉积，增强了记忆保持力，并改善了急性神经炎症小鼠模型的空间、识别和情境记忆缺陷。
脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）是次级胆汁酸。它们在AD的发生和发展过程中可能产生负面影响。与健康对照组相比，遗忘型轻度认知障碍和AD患者表现出DCA水平升高，这与认知症状相关。AD患者的LCA水平也显著高于健康对照组。随着血清胆汁酸水平升高，脑内胆汁酸浓度也相应升高，因为脑内胆汁酸主要来源于外周，通过被动扩散进入大脑，特别是对于亲脂性更强的种类。进入神经元后，胆汁酸作用于多种核受体，包括法尼醇X受体（FXR）。具体来说，它们可以通过激活下丘脑FXR来抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放。或者，胆汁酸可能与G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5相互作用，该受体在下丘脑室旁核中表达。这种相互作用增加了CRH的参与，从而影响HPA轴的调节。
吲哚类
吲哚是一种主要来源于肠道菌群的小有机分子。已知有85种以上的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，如Escherichia coli和Bacteroides，通过色氨酸酶水解色氨酸产生吲哚。Clostridium sporogenes可以将色氨酸转化为吲哚-3-丙酮酸（IPyA），然后通过脱羧酶催化生成吲哚-3-乙醛（IAAld）。IAAld可被Firmicutes、Proteobacteria、Bacteroidetes和Actinobacteria门的成员脱羧生成吲哚-3-乙酸（IAA）。此外，IPyA可以被还原和脱水生成吲哚-3-丙酸（IPA）。
与野生型小鼠相比，APP/PS1 AD小鼠血清和脑脊液中IAA水平分别显著降低了91.1%和80.5%。一项对77名受试者（包括遗忘型轻度认知障碍、AD和健康对照）的研究也发现，与健康对照相比，IPyA在aMCI和AD中逐渐富集。初步研究结果表明，肠道微生物群可能操纵色氨酸代谢物来影响Aβ的病理积累。IAA可以诱导小胶质细胞和星形胶质细胞活化，以增强Aβ吞噬作用并改善过度磷酸化tau病理，改善AD小鼠的认知功能。IAA还可以减少神经炎症，从而对AD产生保护作用。进一步研究发现，IAA通过在体外和体内上调小胶质细胞和星形胶质细胞中AHR受体的表达，防止NF-κB信号通路的激活和NLRP3炎症小体的形成，并减少TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18等炎症细胞因子的释放来减轻炎症。
吲哚代谢物，如IAA，可以通过调节抗氧化信号通路（如Nrf2）来减轻氧化应激。IAA可能通过调节炎症性DR3/IKK/NF-κB信号通路来对抗高脂饮食诱导的脑氧化应激和神经炎症，从而在一定程度上减缓AD的进展。
肠道微生物群与代谢
肠道菌群破坏引起的代谢综合征可导致全身性慢性炎症和肠道屏障功能减弱，最终损害认知功能。
