芳烃烃受体（AHR）能够驱动人类黑色素瘤细胞中人类白细胞抗原（HLA）-II的表达

HLA-II在黑色素瘤细胞中的表达调控机制研究，通过全基因组CRISPR-Cas9筛选发现AHR-ARNT通路通过直接结合CIITA启动子pII促进其转录，临床数据显示该通路失活与免疫浸润减少、免疫治疗应答差及生存率降低相关。

摘要

背景

尽管HLA-II分子通常与专业的抗原呈递细胞相关联，但几十年来人们已经认识到癌细胞也会表达这些分子。其表达与免疫细胞浸润、对免疫检查点阻断的反应以及临床结果有关。然而，调控肿瘤相关HLA-II表达的机制仍不完全清楚。

方法

通过全基因组CRISPR-Cas9筛选方法，鉴定了人类黑色素瘤细胞中HLA-II表达的潜在调控因子。通过遗传和药理学干扰方法对关键候选因子进行了功能验证。结合转录组学和表观基因组学分析来研究调控机制。利用公开的可获取的癌症基因组图谱（TCGA）数据集进行了回顾性临床分析，以评估这些因子与免疫细胞浸润、免疫治疗反应和生存率之间的关联。

结果

我们发现芳烃受体（AHR）及其二聚体伴侣ARNT是调控HLA-II表达的关键正向因子，且对FICZ信号有响应。在缺乏IFN-γ信号的情况下，AHR-ARNT通过直接结合到CIITA的启动子II（pII）来促进其转录。临床上，AHR-ARNT的功能缺失与免疫细胞浸润减少、免疫治疗反应较差以及多种癌症类型的生存率降低相关。

结论

这些发现揭示了一个以前未被认识到的调控轴，该轴控制着癌细胞上的HLA-II表达，表明靶向AHR-ARNT通路可能增强肿瘤的免疫原性并提高免疫治疗的疗效。