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一种新型成像方法实现了突破，能够以亚细胞分辨率观察斑马鱼胚胎内数千个基因的活性。利用这项技术，瑞士巴塞尔大学的研究团队绘制出一幅图谱，覆盖了参与胚胎发生的所有基因和细胞。
一小团细胞如何发育成拥有头部、躯干和尾部的胚胎？成千上万个基因又是如何协调这一发育过程的？
一种新型成像方法实现了突破，能够以亚细胞分辨率观察斑马鱼胚胎内数千个基因的活性。利用这项技术，瑞士巴塞尔大学的研究团队绘制出一幅图谱，覆盖了参与胚胎发生的所有基因和细胞。
这项研究成果于3月12日发表在《Science》杂志上。它构建了一幅全面的早期发育图谱，为我们深入了解基因和细胞如何塑造发育中的胚胎提供了新视角。
在受精卵发育成胚胎的过程中，基因与细胞之间的相互作用极其复杂。传统方法仅能捕捉二维切片中的基因活性，无法观察整个胚胎，且空间分辨率有限，常常遗漏亚细胞细节。
第一作者兼共同通讯作者Yinan Wan博士表示：“核心问题在于：胚胎中的数千个基因如何协同工作？它们的活性又如何与细胞运动相关联？”
为解答这些问题，研究人员开发出一种名为weMERFISH的全胚胎成像平台。这种空间转录组学技术能够分析从原肠胚形成到早期器官形成阶段的斑马鱼胚胎，以亚细胞分辨率检测495个基因的转录本。
通过结合单细胞多组学数据进行计算推断，他们重建了超过2.5万个基因的空间表达模式以及近30万个染色质区域的空间可及性。
“通过将之前的单细胞数据与此次的基因活性测定结果相结合，我们成功计算出数千个基因的空间分布模式以及约30万个潜在调控区域的活性，” Wan博士说道。
这些数据可通过在线平台MERFISHEYES（http://schier.merfisheyes.com）免费获取。“这份图谱旨在为全球的发育生物学家提供研究资源。”
这些图像不仅提供了静态快照，还揭示了时空过程的规律。研究人员发现亚细胞RNA定位具有基因特异性和动态性，而组合型基因表达提供了位置信息。
例如，在尾巴形成过程中，他们观察到沿体轴排列的细胞呈现发育阶段的顺序：尾巴尖端是未成熟的干细胞，再往前则分布着逐渐成熟的细胞，例如肌肉细胞。
“从某种意义上说，你可以从空间中看到时间，”Wan博士解释说。“令人惊讶的是，基因活性的变化与细胞在胚胎中的迁移路径相吻合，这将基因表达动态与形态发生运动关联起来。”
借助这张图谱，研究人员还阐明了不同组织之间（如肌肉和脊柱组织）清晰边界的形成方式。他们发现存在一个细胞区域，其中许多基因的活性发生显著变化，且两侧存在差异。
通过早期和后期阶段的对比，研究人员发现这些基因最初在两侧都活跃，但后期只在一侧表达。而且，几乎没有细胞会跨过这条边界。
共同通讯作者、巴塞尔大学的Alex Schier教授指出：“这些边界并非由细胞混杂后分选形成，而是由于细胞改变了它们的遗传程序。”
通过weMERFISH技术、MERFISHEYES图谱以及活体成像技术的整合，研究人员现在拥有了一套全新工具。它能够对整个胚胎中的基因活性、基因调控和细胞运动进行联合分析。
未来，研究团队计划探究更多发育阶段，以便进一步完善早期脊椎动物发育的全景。“我们的长远目标是了解形成特定器官或组织需要哪些基因活性和细胞行为的组合，” Schier谈道。“或许有一天，我们会发现构建心脏或脊髓的多种途径。”
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