摘要A024：探究肾癌中AHCYL1依赖性的潜在机制 免费

肾癌中AHCYL1基因的代谢依赖机制研究显示，该基因通过调控SAH/NAD+代谢和TCA循环参与致癌过程，其缺失导致代谢中间产物减少，补充琥珀酸等代谢物可恢复细胞功能。

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摘要

背景。

尽管出现了新的治疗方法，并且现有的治疗方式也有所改进，但对于晚期肾癌患者来说，肾癌仍然难以治愈（5年生存期中位数约为18个月）。这一情况，加上肾癌发病率的不断上升，凸显了对新治疗靶点迫切的需求。

方法。

通过分析公开可用的基因筛查数据（例如Broad研究所的DepMap和诺华公司的DRIVE），我们发现了S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）水解酶的同源物AHCYL1，它是肾脏细胞系中富集的基因依赖因子。我们在体外和体内的严格验证研究表明，AHCYL1的基因缺失（例如使用CRISPR/Cas9技术）会导致一系列肾细胞癌（RCC）细胞系和RCC患者来源的类器官出现生长缺陷。

结果。

之前已经描述了AHCYL1的多种功能，包括SAH的感知/代谢、凋亡调控以及Ca⁺信号传导。我们实验室（以及其他实验室）之前的研究强调了甲硫氨酸/半胱氨酸代谢在肾癌中的重要性。我们推测，AHCYL1在SAH/甲硫氨酸代谢中的潜在作用可能是其在RCC中发挥依赖性的原因。虽然AHCYL1的SAH水解活性较低，但它可以通过与AHCY的相互作用间接调节SAM/SAH的浓度。此外，我们发现NAD+作为结合辅因子时，会导致AHCYL1发生构象变化，使其形成一种热稳定的复合物，这表明AHCYL1可能还具有作为NAD+传感器的新功能。基于细胞的研究也证实，AHCYL1的缺失会耗尽NAD+并扰乱多种甲硫氨酸/半胱氨酸代谢中间产物的水平。这一点在生物学上具有重要意义，因为饮食干预（如限制甲硫氨酸的摄入）会加剧体内对AHCYL1的依赖性。令人惊讶的是，我们发现AHCYL1的缺失还会干扰中枢碳代谢（例如减少三羧酸循环中间产物）。使用¹³C₆-葡萄糖进行的同位素追踪实验表明，AHCYL1失活后标记的三羧酸循环中间产物减少。重要的是，补充被耗尽的三羧酸循环代谢物（如琥珀酸）足以纠正由AHCYL1缺失引起的生长缺陷。综上所述，甲硫氨酸和三羧酸循环代谢的紊乱都可以影响AHCYL1在肾癌中的致癌作用。

结论。

总的来说，我们的发现重新定义了AHCYL1在肾癌中的代谢功能，为AHCYL1的致癌代谢作用提供了机制基础。AHCYL1具有潜在的成药性，我们正在进行的相关研究（例如DEL筛选）正在探讨靶向AHCYL1在肾癌治疗中的可行性。