摘要A020：肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤周围三级淋巴组织作为COSMIC 313试验中转移性透明细胞肾细胞癌患者对一线尼伏鲁单抗加伊匹卢单抗治疗反应的生物标志物 免费

肾透明细胞癌患者一线使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗中，非终末耗竭性肿瘤浸润淋巴细胞（NTE TIL）密度和肿瘤边缘三级淋巴结构（pTLS）密度与更高的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）相关。联合分析这两项生物标志物可将患者分为四组，显著改善预后分层。

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摘要

背景：

尼伏鲁单抗联合伊匹单抗（nivo+ipi）是经批准用于转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）的一线治疗方法。然而，只有部分患者能够获得长期益处，这凸显了寻找反应生物标志物的必要性。我们之前的研究表明，基线水平较高的非耗竭性肿瘤浸润淋巴细胞（NTE TIL，定义为CD8⁺PD-1⁺TIM-3^-LAG-3^-细胞（Pignon 2019；Ficial 2021；El Ahmar 2023）以及肿瘤周围的三级淋巴结构（pTLS，El Ahmar 2025）与尼伏鲁单抗单药治疗的良好预后相关。在本研究中，我们评估了这两种生物标志物单独使用或联合使用的情况，对象是在COSMIC-313临床试验中接受一线nivo+ipi治疗的患者。

方法：

通过多重免疫荧光和图像分析算法，对接受nivo+ipi治疗的患者的治疗前肿瘤样本进行了分析，以确定NTE TIL和pTLS的密度（距离肿瘤边缘≤1000 μm）。共分析了198名患者的NTE TIL密度和176名患者的pTLS密度。计算了这些密度的自然对数，并分别使用单变量Cox比例风险模型和逻辑回归模型来评估它们与无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR）之间的关联。采用Contal和O'Quigley方法结合PFS来确定最佳临界值。通过将各个生物标志物进行二分处理，创建了一个综合生物标志物。

结果：

NTE TIL的密度和pTLS的密度作为连续变量，均与ORR（NTE TIL：OR = 1.37 [95% CI: 1.11-1.69，p = 0.004；pTLS：OR = 1.27 [1.04-1.54，p = 0.018）和PFS（NTE TIL：HR = 0.81 [0.71-0.92，p = 0.001；pTLS：HR = 0.83 [0.73-0.95，p = 0.006）呈正相关。在最佳临界值下，NTE TIL密度高的患者（n = 53/198，27%）与NTE TIL密度低的患者相比，ORR更高（60.4% vs 37.9%，OR = 2.49 [1.31-4.75，p = 0.005），中位PFS也更长（未达到（NR）vs 9.3个月，HR = 0.42 [0.25-0.71，p = 0.001）。同样，pTLS密度高的患者（n = 126/176，71.6%）与pTLS密度低的患者相比，ORR更高（52.4% vs 24.0%，OR = 3.48 [1.67-7.28，p = 0.001），中位PFS也更长（NR vs 4.4个月，HR = 0.41 [0.27-0.63，p < 0.001）。NTE TIL和pTLS的密度之间存在弱相关性（Spearman r = 0.13）。这两种生物标志物的组合将患者分为四组，各组的结果有显著差异：(i) pTLS高/TIL高（n = 33）：ORR为72.7%，中位PFS为未达到；(ii) pTLS高/TIL低（n = 89）：ORR为46.1%，中位PFS为14.0个月；(iii) pTLS低/TIL高（n = 11）：ORR为36.4%，中位PFS为12.0个月；(iv) pTLS低/TIL低（n = 35）：ORR为20.0%，中位PFS为4.4个月。

结论：

与尼伏鲁单药治疗的情况一致，基线水平的NTE TIL和pTLS与mccRCC患者对nivo+ipi治疗的良好反应呈正相关。这两种生物标志物的联合使用进一步提高了对患者预后的分层能力。