研究背景
紫杉类药物是乳腺癌治疗的基石。然而，传统的静脉（IV）紫杉醇需要长时间输注并使用增溶剂Cremophor EL（CrEL），这会导致超敏反应和周围神经病变，给患者带来负担和不便。因此，开发口服化疗药物以减少治疗负担、提高患者便利性具有重要意义。DHP107（商品名：Liporaxel® ）是一种新型口服紫杉醇制剂，其利用脂质乳化给药系统，在不需联用P-糖蛋白泵抑制剂的情况下增强紫杉醇的口服吸收。前期研究显示DHP107在胃癌和乳腺癌中已显示出令人鼓舞的疗效和安全性。基于此，研究者们设计并开展了多国、随机、开放标签的III期临床研究——OPTIMAL试验，旨在验证DHP107在HER2阴性、一线化疗的复发或转移性乳腺癌患者中，对比静脉周疗紫杉醇的非劣效性。
患者与方法
这项III期非劣效性试验在韩国、中国和欧洲的多个中心开展。入组患者年龄≥19岁，经组织学证实为HER2阴性复发或转移性乳腺癌，且有可测量或可评估病灶。患者按1:1比例随机接受口服DHP107（200 mg/m2 ，每日两次，于第1、8、15天给药）或静脉紫杉醇（80 mg/m2 ，于第1、8、15天给药），28天为一个周期，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。DHP107无需常规预防性给药，而静脉紫杉醇则需要常规使用预防性药物。研究主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），非劣效性界值预设为风险比（HR）的1.33。次要终点包括独立中心评估的PFS、总生存期（OS）、肿瘤缓解、生活质量和安全性。
研究结果
在2018年1月至2023年12月期间，共有549名患者入组并随机分配。主要分析集（PPS）包含519名患者。疗效分析显示，DHP107达到了非劣效的主要终点。研究者评估的中位PFS在DHP107组为10.0个月，静脉紫杉醇组为8.5个月（HR 0.869；95% CI，0.707–1.068），其95%置信区间的上界低于预设的非劣效性界值1.33。中位OS在两组中也相似，DHP107组为32.6个月，静脉紫杉醇组为31.8个月（HR 0.967；95% CI，0.762–1.227）。肿瘤客观缓解率（ORR）在DHP107组为43.3%，静脉紫杉醇组为38.8%。独立中心审查的敏感性分析结果与此一致。
安全性方面，两组中几乎所有患者都发生了治疗中出现的不良事件（TEAE）。DHP107组≥3级TEAE的发生率更高（77.3% vs. 47.5%）。DHP107组的血液学毒性，特别是中性粒细胞减少症（81.6% vs. 59.3%）和发热性中性粒细胞减少症（6.1% vs. 0.8%）更为常见。胃肠道事件，如恶心（43.0% vs. 14.8%）、腹泻（38.3% vs. 11.0%）和呕吐（26.7% vs. 8.0%）在DHP107组也更多见，但大多为1-2级。值得注意的是，静脉紫杉醇组更常发生周围神经病变（37.9% vs. 48.3%）和超敏反应（0.7% vs. 2.7%）。两组的生活质量（通过EQ-5D-3L评估）在治疗期间保持稳定，无明显差异。
讨论
本研究达到了主要终点，证实了口服紫杉醇DHP107在HER2阴性复发或转移性乳腺癌的一线治疗中，其PFS非劣于标准静脉周疗紫杉醇。口服制剂避免了静脉输注的麻烦和与CrEL相关的不良反应，为患者提供了更便利的治疗选择。尽管口服DHP107带来了更高的中性粒细胞减少和胃肠道毒性，但周围神经病变发生率显著降低，这对长期承受化疗毒副作用的患者而言具有重要临床意义。与既往其他口服紫杉醇制剂（如Oraxol、Tesetaxel）相比，DHP107显示出可管理的安全性谱，且未报告与治疗相关的中性粒细胞减少性死亡。这项研究的主要局限性在于入组人群以亚洲人为主（83.4%），未来需要在更广泛的人群中验证其普适性。
结论
OPTIMAL III期研究证实，DHP107作为首个在乳腺癌中展现出与静脉紫杉醇非劣效性的口服紫杉醇制剂，为非HER2阳性的转移性乳腺癌患者提供了一个有效、便利且安全的替代治疗方案。其可管理的安全性特征、相似的生活质量以及口服给药带来的便利性，支持其在常规临床实践中作为一个可行的治疗选择。
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