Nature子刊：癌细胞中的溶酶体或许可解释治疗耐药性

肿瘤学面临的最大挑战之一在于，同一种治疗方法对某些患者疗效显著，但对另一些患者却完全无效。

英国帝国理工学院和MRC医学实验室的研究人员近日利用先进的成像技术和卵巢癌患者样本，绘制了一类靶向治疗药物（PARP抑制剂）在体内的分布图。

研究表明，这些药物会在溶酶体中积累，并随时间捕获和释放某些药物，从而影响治疗效果。这项成果于3月17日发表在《Nature Communications》杂志上。 

近年来，PARP抑制剂显著改善了卵巢癌患者的治疗。然而，部分患者对治疗无应答，而另一些患者则会逐渐产生耐药性。药物要发挥疗效，必须在癌细胞内积累到足以诱导细胞死亡的浓度。不过，人们对药物在肿瘤内的分布及其调控机制仍知之甚少。   

这项研究表明，问题不仅在于药物能否到达肿瘤，还在于药物如何在肿瘤及其细胞内扩散。研究人员使用了采集自患者的卵巢肿瘤切片。他们用PARP抑制剂处理这些肿瘤“外植体”，以便直接观察药物如何在真实的人体肿瘤组织中扩散。 

团队利用质谱成像技术绘制了高分辨率图谱，精确显示了药物分子的积累位置。之后将此技术与空间转录组学相结合，以比较同一组织样本中药物浓度高/低区域的基因活性。

结果表明，即使使用相同的药物剂量，同一肿瘤不同区域以及不同患者之间的药物浓度也存在显著差异。 

共同通讯作者、帝国理工学院的Zoe Hall博士表示：“本研究的一大创新之处在于运用质谱成像技术，直接测量并观察患者肿瘤组织中的药物摄取情况。通过对药物分子进行空间定位，我们能够精确定位药物浓度高/低区域，并利用空间转录组学技术对比基因表达情况。”

研究人员发现，药物分布不均是由溶酶体引起的。部分PARP抑制剂被吸入溶酶体并储存在其中。这些药物并未均匀分布于细胞内，而是被困在这些细胞器中，形成了内部药物储存库。

这些溶酶体储存库如同缓释库，随时间推移逐步释放，这导致部分细胞的药物暴露量增加，而其他细胞则未接触到。更复杂的是，并非所有PARP抑制剂的行为都相同。他们发现，这种溶酶体储存机制适用于某些药物（如rucaparib和niraparib），但不适用于olaparib等药物。

第一作者Carmen Ramirez Moncayo博士表示：“令我们惊讶的是，在单细胞层面观察到药物积累存在显著差异。这种差异源于药物在溶酶体中的积聚——溶酶体充当了储存库，通过储存和释放药物，增加了癌细胞对药物的暴露量。”

PARP抑制剂已在卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌治疗中得到广泛应用，并正在开展其他癌症的临床试验。了解药物在细胞内的储存和分布机制，最终有望帮助人们制定出更加个性化的治疗策略，从而提高治愈率并减少耐药性或复发。

共同通讯作者、MRC医学实验室的Louise Fets博士指出：“通过了解药物如何被细胞摄取，我们可以探究这是否解释了抗癌药物只对部分患者有效的原因。最终，我们希望能够研究患者肿瘤的分子特征，以更加个性化的方式定制治疗方案。”

这项研究使用了体外培养的患者肿瘤组织。但在实际患者体内，药物是通过血液循环输送的，而肿瘤血管往往结构混乱——这可能进一步加剧药物输送的不均匀性。

未来的研究将利用动物模型和更大规模的患者研究，更好地了解药物输送、肿瘤结构与溶酶体储存系统在真实临床环境中的相互作用。