JEM：新的双重抑制剂与免疫治疗结合可以清除肿瘤

约翰霍普金斯大学和马里兰大学的研究人员开发出一组首创新药，可以抑制缺氧诱导因子1和2，这对转录因子被认为是癌症进展的“主调控因子”。

这项成果于4月2日发表在《Journal of Experimental Medicine》杂志上。结果显示，这些药物与免疫疗法联合使用时，能够完全清除小鼠体内的乳腺、结直肠、黑色素瘤及前列腺肿瘤，表明它们有望应用于人类多种癌症的治疗。

缺氧诱导因子1和2 （HIF-1/2）控制着数百个对癌细胞的生存、生长和扩散至关重要的基因的活性。HIF-1/2还能促进新血管的形成，为肿瘤提供营养，增强肿瘤细胞的侵袭性。此外，它们还能抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，削弱了免疫治疗的效果。

当氧气水平降低（缺氧）时，HIF-1/2水平会升高，这种情况常见于快速生长的肿瘤中心。对多种癌症而言，缺氧的存在以及HIF-1/2水平升高是治疗失败和患者生存不良的关键预测因素。

Belzutifan是HIF-2的特异性抑制剂，已被批准用于治疗多种癌症，包括晚期肾细胞癌。不过，由于HIF-1和HIF-2在促进癌症进展方面具有不同的作用，因此同时靶向这两种转录因子的药物可能更有效。

研究人员利用计算机辅助的药物设计技术SILCS，基于HIF-2的晶体结构来预测可能与其结合的小分子。这种方法能够筛选与HIF-2结合概率较高的化合物，从而缩小测试范围并加速药物发现过程。

之后，他们测试了一些候选分子，并鉴定出几种HIF-1/2双重抑制剂。这些抑制剂与HIF-1α和HIF-2α的保守区域直接结合，阻断其与HIF-1β的二聚化，并触发蛋白酶体降解，从而抑制HIF-1/2的转录活性。

研究人员发现，这些化合物在多种癌细胞系中表现出广泛而强效的HIF抑制剂活性。单独使用时，它们能够抑制小鼠乳腺、结直肠、头颈部、黑色素瘤及前列腺肿瘤的生长，减少肿瘤血管化并限制肿瘤侵袭性。

此外，这些药物与免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体或PD-1抗体联合使用时效果更显著。在联合治疗后，携带乳腺、结肠、黑色素瘤或前列腺肿瘤的小鼠实现了完全缓解（缓解率超过50%），其中许多对单独使用免疫检查点抑制剂的治疗具有耐药性。

他们发现，双重HIF-1/2抑制剂改变了肿瘤内的免疫细胞类型，减少了免疫抑制性细胞，同时增加了能够杀伤肿瘤细胞的T细胞和NK细胞的数量（特别是与免疫检查点抑制剂联合使用时）。

共同通讯作者、约翰霍普金斯大学的Gregg L. Semenza教授表示：“我们在各种癌症类型的大量样本中观察到，HIF抑制剂治疗可增强对免疫检查点抑制剂的应答，表明这种组合将具有广泛的临床应用价值。”

此外，研究人员还指出，这种HIF-1/2双重抑制剂可以口服给药，并且在小鼠实验中未显示出安全问题，即使在剂量远高于有效剂量且长期给药的情况下亦是如此，这进一步提升了该药物的治疗潜力。