Nature Methods：新工具实现增强子的建模、分析和设计

了解特定细胞类型中的基因如何开启和关闭，仍是生物学面临的核心挑战之一。尽管人工智能（AI）在破译DNA调控逻辑方面取得了重大进展，但将这些方法应用于不同数据集、组织和物种时仍面临困难。

近日，比利时鲁汶大学VIB研究所的研究人员开发出一种名为CREsted的软件包，能够以系统化且可扩展的方式对基因调控元件进行分析和设计。

这项研究成果于4月2日发表在《Nature Methods》杂志上，能够根据单细胞ATAC-seq数据对增强子进行建模、分析和设计。

作为基因调控元件，增强子控制了基因在何时何激活。深度学习模型虽能协助破译这种“调控密码”，但现有的方法往往针对特定数据集或单一任务而设计，难以重复使用或扩展。

为了解决这一问题，VIB AI与计算生物学中心（VIB.AI）的Stein Aerts教授及其团队开发出CREsted，这一新框架将增强子建模从零散的单次分析转变为更系统且可复用的工作流程。

共同第一作者、Aerts实验室的博士生Niklas Kempynck表示：“我们希望突破一次性模型的局限。”

“CREsted让研究人员能够系统研究不同生物系统的增强子调控逻辑，从调控DNA的单细胞图谱开始，一直延伸至序列设计。”

CREsted方法整合了单细胞ATAC-seq实验的预处理和分析、基于序列的染色质可及性建模、序列设计以及下游分析，从而破译了增强子语法。

“借助CREsted，我们为研究人员提供了一个完整的工作流程，”共同第一作者Seppe De Winter博士说。“你可以利用染色质可及性数据训练深度学习模型，解读模型捕捉到的调控特征，然后利用这些模型设计在特定细胞内具有活性的DNA新序列。”

为了展示其多功能性，研究团队将CREsted应用于多个系统，包括小鼠皮层、人类免疫细胞、癌细胞状态以及斑马鱼发育过程。

在这些场景中，该框架成功识别了调控模式，预测了增强子活性，并实现了合成增强子的设计，这些增强子已在斑马鱼体内实验中得到验证。

对于Stein Aerts教授而言，CREsted的优势在于让这一强大的技术发展变得更加连贯且可复用。

“CREsted大大简化了跨数据集训练、解读和比较增强子模型的过程，”他表示。“如果我们希望这些方法能广泛应用——不仅用于理解调控DNA，还能以系统化方式设计和测试新序列——这一点至关重要。”

总的来说，这项研究展示了AI如何助力科学家从描述调控DNA转向主动探索和设计调控DNA。CREsted可应用在基础生物学、生物技术和医学等领域，为更系统、可编程的基因调控奠定了基础。