在自身免疫病的复杂图谱中，系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）以其累及全身小血管、导致皮肤和内脏器官（尤其是肺部）进行性纤维化为特征，长期困扰着患者与临床医生。尽管研究不断深入，但驱动该疾病发生发展的具体细胞与分子机制仍有大片空白，致使有效治疗手段匮乏。近年来，免疫系统的先天免疫部队——中性粒细胞，在多种慢性炎症与纤维化疾病中的作用逐渐被重视。然而，在SSc这场“免疫风暴”中，中性粒细胞究竟是旁观者还是积极的破坏者？它们是否具有独特的“身份标识”和“行为模式”？这些问题的答案，对于揭开SSc的病理面纱、寻找精准打击的靶点至关重要。
传统观点可能低估了这群短命免疫细胞的“可塑性”。已有线索提示，中性粒细胞的功能状态远非均一，它们能够根据微环境信号进行“重编程”，改变自身的代谢方式和武器库，进而深刻影响疾病进程。特别是在SSc患者体内，循环中的一种特殊信号载体——胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），如同微小的“信使包裹”，在细胞间通讯中扮演关键角色。那么，是否正是这些来自患者血浆的EVs，重新“编码”了中性粒细胞，赋予其破坏血管、攻击肺组织的能力？这成为了本研究试图破解的核心谜题。
为了回答上述问题，一个研究团队展开了一项从临床到基础、从现象到机制的探索。他们首先从39名SSc患者、39名健康对照以及22名系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）患者身上采集血液，对其中性粒细胞进行了细致的“体检”和“功能测试”。同时，为了在活体内验证发现，他们借助了免疫缺陷的NSG小鼠模型，将人源细胞与因子注入，观察其引发的病理变化。通过一系列严谨的实验，该研究绘制出了一条清晰的致病通路，并将成果发表于《Cell Death 》期刊。
本研究主要运用了临床队列分析、流式细胞术、血浆标志物检测（如NET副产物）、EV分离与鉴定、体内小鼠模型（包括过继转移和抑制剂干预）以及重组蛋白功能验证等关键技术方法。其中，患者与对照（包括SSc、SLE患者及健康人）的血液样本构成了研究的临床基础。
SSc患者中性粒细胞呈现独特的活化与自噬增强表型
研究人员发现，与健康对照或SLE患者相比，SSc患者的中性粒细胞处于高度活化状态。这种活化有多个确凿证据：其一，细胞内的“武器库”——颗粒（granules）发生了动员；其二，血浆中中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Trap, NET）的副产物水平升高，提示NETosis（一种特殊的细胞死亡方式）加剧；其三，细胞表面一种名为TIE2的受体表达上调。与此同时，这些细胞正在进行深刻的“自我改造”——它们的自噬（autophagy）活动显著增强。自噬是细胞循环利用自身组件以应对压力、提供能量的过程。研究认为，SSc中性粒细胞的自噬增强很可能是为了满足其高度活化状态下的巨大能量需求。有趣的是，SLE患者的中性粒细胞则呈现另一幅图景：自噬水平极低，缺乏TIE2表达，并且倾向于向低密度粒细胞（low-density granulocytes）转化。这凸显了SSc中中性粒细胞重编程的特异性。
SSc血浆来源的HMGB1+ EVs驱动中性粒细胞重编程
那么，是什么启动了SSc中性粒细胞的重编程程序？研究将目光投向了血浆中的胞外囊泡（EVs）。分析显示，中性粒细胞的重编程程度与血浆中富含高危移动组盒1蛋白（High Mobility Group Box 1, HMGB1）的EVs（HMGB1+ EVs）水平密切相关。为了验证其因果作用，研究人员从SSc患者血浆中纯化出EVs，并将其注射入免疫缺陷的NSG小鼠体内。结果发现，这些“患者来源”的EVs能够特异地黏附于小鼠体内的中性粒细胞，并成功“复制”了在SSc患者身上观察到的现象：诱导中性粒细胞自噬、上调TIE2表达，并最终引发肺部炎症和纤维化。这一系列效应在雌性和雄性小鼠中均同样发生。
HMGB1-RAGE轴是EVs诱导效应的关键机制
接下来的研究致力于揭示EVs发挥作用的精确分子路径。当使用HMGB1抑制剂处理时，SSc血浆EVs所诱导的中性粒细胞自噬、TIE2表达以及后续的肺部损伤被完全阻断。同样，如果中性粒细胞缺少HMGB1的受体——晚期糖基化终末产物受体（Receptor for Advanced Glycation End products, RAGE），EVs的致病效应也无法实现。反之，直接使用重组的HMGB1蛋白，就足以模拟SSc血浆EVs所诱发的全部效果，包括自噬、TIE2上调及促炎作用。这些证据链条清晰地表明，SSc血浆EVs是通过其携带的HMGB1蛋白，与中性粒细胞表面的RAGE受体结合，从而启动细胞内重编程信号的。
靶向清除中性粒细胞可阻止EVs诱导的肺损伤
最后，为了确认中性粒细胞在这一病理链条中是不可或缺的“最终执行者”，研究使用了脂质体包裹的氯膦酸盐（liposome-encapsulated clodronate）来特异性靶向清除小鼠体内的中性粒细胞。实验结果显示，当中性粒细胞被“移除”后，即便注射SSc血浆EVs，也无法再引发肺部炎症和纤维化。这直接证明了活化的、重编程后的中性粒细胞是介导EVs下游肺部损伤的必需细胞。
该研究的结论部分明确而有力地概括了其核心发现：在系统性硬化症（SSc）中，中性粒细胞表现出一种由HMGB1+ 胞外囊泡（EVs）驱动的、自噬与活化并存的双重表型。这一独特的重编程过程，是连接循环信号（EVs）与终末器官（肺部）损伤的关键致病机制。具体而言，来自SSc患者血浆的EVs，通过其携带的HMGB1信号，与中性粒细胞上的RAGE受体结合，从而激活细胞内的自噬通路，上调TIE2表达，最终将中性粒细胞“武装”成能够驱动肺部炎症和纤维化的效应细胞。
这一发现具有多重重要意义。首先，它在理论上深化了对SSc发病机制的理解，将循环EVs、危险信号分子HMGB1、中性粒细胞代谢重编程和终末器官病变有机地串联成一个完整的病理轴。其次，该研究揭示了不同自身免疫病（如SSc与SLE）中中性粒细胞反应的特异性，为疾病的鉴别与精准治疗提供了潜在思路。最重要的是，研究指明了明确的治疗靶点：HMGB1-RAGE信号轴。无论是使用HMGB1抑制剂，还是干预EVs的功能，都可能成为阻断这一致病链条、延缓或治疗SSc相关血管病变和肺纤维化的新策略。因此，这项工作不仅解开了SSc中中性粒细胞角色之谜，更为其治疗干预开辟了具有转化潜力的新方向。
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