抗PD-1抗体penpulimab联合化疗一线治疗复发/转移性鼻咽癌的III期研究：显著延长无进展生存期

针对复发/转移性鼻咽癌(R/M NPC)一线治疗需求，本研究评估了抗PD-1抗体penpulimab联合吉西他滨+顺铂/卡铂化疗的疗效与安全性。与安慰剂联合化疗相比，penpulimab方案显著延长了患者的中位无进展生存期(PFS)（9.63 vs. 7.00个月），且安全性可管理，为R/M NPC患者提供了一种新的有效治疗选择。

鼻咽癌(NPC)是一种具有独特地域分布特征的头颈部上皮性肿瘤，在东亚和东南亚地区高发。尽管放化疗是其主要治疗手段，但仍有20-30%的局部晚期患者在治疗后出现复发或转移，发展为复发/转移性鼻咽癌(R/M NPC)。这类患者预后较差，传统化疗疗效有限，存在巨大的未满足临床需求。近年来，免疫检查点抑制剂，特别是针对程序性死亡受体-1(PD-1)的单克隆抗体，为肿瘤治疗带来了变革。多项III期研究（如JUPITER-02、CAPTAIN-1st、RATIONALE-309）已证实，抗PD-1抗体联合化疗可显著改善R/M NPC患者的无进展生存期。Penpulimab是一种经Fc段工程化改造的IgG1亚型抗PD-1抗体，其设计旨在减少与Fcγ受体(FcγR)的结合，从而避免抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(CDC)，理论上可降低免疫相关不良事件(IrAE)的发生率。基于此背景，研究人员开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估penpulimab联合化疗对比安慰剂联合化疗，作为R/M NPC一线治疗的疗效和安全性。该研究结果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。

本研究主要采用了随机对照临床试验(RCT)的设计方法。研究纳入了来自中国36个中心及亚洲以外10个中心的291例R/M NPC患者，按1:1随机分配至penpulimab联合化疗组或安慰剂联合化疗组。治疗方案为每3周静脉给予penpulimab（200 mg）或安慰剂，联合化疗（顺铂或卡铂+吉西他滨），最多6个周期，之后进入penpulimab或安慰剂的维持治疗阶段，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点是依据RECIST v1.1标准，由盲态独立中心审查(BICR)评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)及安全性。研究对患者进行了中位19.1个月的随访，并对预先设定的亚组进行了分析。安全性评估依据不良事件通用术语标准(CTCAE) 5.0版。

结果

患者

共筛选410例患者，随机分配291例（penpulimab组144例，安慰剂组147例）。两组患者的基线人口统计学特征和疾病特征均衡可比。大多数患者（76.6%）为非角化性未分化型。所有患者均曾接受过抗癌治疗，41.6%的患者存在骨转移，39.9%存在肝转移。两组患者的中位随访时间为19.1个月。

疗效

在预设的中期分析中，penpulimab组的中位PFS为9.63个月（95% CI: 7.13–12.45），显著长于安慰剂组的7.00个月（95% CI: 6.90–7.29），风险比(HR)为0.45（95% CI: 0.33–0.62, P <0.0001）。penpulimab组的12个月PFS率也显著更高（44.2% vs. 15.4%）。亚组分析显示，包括不同肝转移状态、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV) DNA水平和PD-L1表达状态在内的各亚组患者，均能从penpulimab治疗中获益。在总生存期方面，数据尚未成熟，两组中位OS均未达到，HR为0.94（95% CI: 0.63–1.40）。在肿瘤反应方面，penpulimab组的客观缓解率(ORR)为68.1%，安慰剂组为63.9%；中位缓解持续时间(DoR)在penpulimab组也更长（9.82 vs. 5.68个月）。此外，penpulimab组有更高比例的患者实现了治疗后EBV DNA拷贝数降至不可检测水平（81.5% vs. 73.5%），且从EBV DNA最低值到反弹的中位时间也更长（8.77 vs. 6.01个月）。

安全性

两组治疗相关不良事件(TRAE)（≥3级）的总体发生率相似（89.0% vs. 85.9%），最常见的≥3级TRAE均为中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、贫血和血小板计数减少。免疫相关不良事件(IrAE)在penpulimab组更常见（30.8% vs. 8.5%），但大多数为1-2级。penpulimab组仅有6例患者（4.1%）发生≥3级IrAE。两组因TRAE导致治疗中止的患者比例相当（11.0% vs. 8.5%）。安慰剂组无TRAE导致的死亡，penpulimab组有2例TRAE导致的死亡。

健康相关生活质量

两组的欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷(EORTC QLQ-C30)全球健康状况/生活质量评分在基线和治疗第30周的变化趋势相似，未观察到显著差异。在EORTC头颈部模块(QLQ-H&N43)评估的症状首次恶化时间上，两组也无显著差异。

讨论

本研究表明，在标准化疗基础上加用penpulimab，可显著延长R/M NPC患者的PFS，且安全性可管理，这与之前其他抗PD-1抗体（如toripalimab、camrelizumab、tislelizumab）联合化疗的III期研究结果一致。Penpulimab带来的PFS获益在所有预设亚组中均一致，包括存在不良预后因素（如肝转移、高EBV DNA载量）的患者。尽管OS数据尚不成熟，且可能受到对照组较高比例患者后续交叉使用penpulimab或其他免疫治疗的影响，但显著的PFS获益已足以证明其临床价值。Penpulimab表现出较低的≥3级IrAE发生率（4.1%），这可能得益于其Fc段工程化改造的设计，减少了与Fcγ受体的结合及由此引发的ADCC/CDC效应。该研究也存在一定局限性，如非亚洲地区入组患者数量较少，以及OS数据需要更长时间的随访。

总之，这项III期研究证实，与单纯化疗相比，penpulimab联合化疗作为一线治疗方案，可显著改善R/M NPC患者的PFS，且不增加额外的安全性风险。这为R/M NPC患者提供了一个新的有效且耐受性良好的治疗选择，进一步巩固了免疫化疗在该疾病一线治疗中的地位。