TREM2可抑制髓系炎性小体激活，从而保护感光细胞免于退化

摘要

包括浸润性巨噬细胞和常驻小胶质细胞在内的髓系细胞是维持视网膜稳态的关键调节因子，能够快速响应感光细胞的压力。然而，异常的髓系细胞反应可能会加剧视网膜退化。表达在髓系细胞上的触发受体2（TREM2）可调控吞噬作用、代谢以及炎症信号传导，但其在视网膜退化中的作用至今仍不完全清楚。在此，我们研究了在具有进行性感光细胞丢失及显著髓系细胞活化的遗传性视网膜退化小鼠模型——视网膜退化10模型（rd10）中TREM2的功能。在退化的视网膜中，TREM2的表达水平上升，而在rd10小鼠中完全缺乏TREM2会导致感光细胞死亡加速、外核层厚度降低、视网膜色素上皮结构受损，同时小胶质细胞的空间分布也会发生改变。单细胞转录组分析显示，TREM2阳性的小胶质细胞会表达与APOE相关的基因程序以及干扰素激活后的基因程序。完全缺乏TREM2还会导致视网膜髓系细胞中的炎性小体相关信号传导增强，表现为裂解型caspase-1、裂解型gasdermin D以及成熟型白细胞介素-1β的水平升高，这说明增强的免疫激活与焦亡信号传导之间存在关联。通过基因或药物手段抑制gasdermin D，可显著减轻完全缺乏TREM2的rd10小鼠视网膜中的感光细胞丢失，这表明炎性小体相关反应在疾病恶化过程中起着重要作用。总体而言，这些研究结果支持TREM2介导的免疫调节在退化视网膜中具有保护作用，并指出炎性小体相关通路可能是治疗视网膜退行性疾病的潜在靶点。