结果：两阶段研究鉴定出9种与GC风险持续相关的炎症蛋白。5种上调蛋白（A2M、AFM、BTD、MAP2K7和TF）提示诊断前最长6年的短期GC风险，而另外4种蛋白（ADH1B、EZR、FN1和HDGF）提示长期风险。整合9种蛋白构建的总体炎症蛋白评分（O-IPS）升高，与UGCED队列（OR＝2.35，95% CI：1.59–3.47，每增加1个单位）、MITS队列（OR＝1.72，95% CI：1.30–2.27）和UKB队列（HR＝1.33，95% CI：1.13–1.56）的GC风险增加相关。与诊断前基线相比，GC诊断时O-IPS也更高（P＝0.0016）。整合关键蛋白后，风险区分能力在MITS中得到提升（AUC：0.800 vs 0.513，DeLong’s P＝4.58×10−5），在UKB中同样提高（0.758 vs 0.704，P＝0.0023）。良好生活方式可能对O-IPS与GC风险之间的关联具有潜在修饰作用（P-for-interaction＝0.066）。
该文发表于《Journal of the National Cancer Center》，聚焦胃癌（GC）发生过程中全身性炎症蛋白组学特征及其风险预测价值。研究背景在于，胃癌仍是全球重要公共卫生问题，尽管幽门螺杆菌（H. pylori）根除和内镜筛查可降低发病与死亡风险，但多数患者确诊时已处于进展期，提示当前对胃部病变向胃癌演进机制的理解仍有限，高危人群的早期识别能力亦不足。慢性未消退炎症被认为可通过DNA损伤、氧化应激和表观遗传改变推动恶性转化，尤其H. pylori持续感染可塑造促肿瘤胃黏膜微环境。然而，既往关于胃癌炎症标志物的证据多限于少数候选细胞因子，缺乏围绕胃部病变级联进展开展的大规模循环炎症蛋白系统研究。因此，研究人员开展本研究，旨在系统识别与胃部病变进展及胃癌风险相关的循环炎症蛋白，明确其时间依赖特征，并评估其在风险分层和精准预防中的应用潜力。研究表明，9种循环炎症蛋白与胃癌风险稳定相关，且可区分短期与长期风险；基于这些蛋白构建的炎症蛋白评分（IPS）能够提升胃癌风险预测能力，健康生活方式还可能减弱高炎症特征对应的胃癌风险，提示炎症蛋白特征可望成为胃癌早期识别与人群精准预防的重要工具。
在研究结果部分，论文首先以“Plasma inflammation-related proteomic profiles and individual proteins for GC”为题，展示了胃癌及不同胃部病变人群的血浆炎症蛋白组全貌。研究共在500名受试者中完成血浆蛋白质组检测，纳入分析的炎症蛋白共1060种。PLS-DA显示，胃癌与胃部病变个体在炎症相关蛋白组特征上明显分离，而轻度与进展期胃部病变总体特征相近，高级别上皮内瘤变（HGIN）则兼具病变组与胃癌组特征。回归分析共识别138种与胃癌风险显著相关的血浆炎症蛋白，其中96种在胃癌中上调，42种下调。模糊聚类进一步将其归纳为4类动态变化轨迹：一类随病变向癌变进展逐步升高，一类逐步降低，一类在病变期相对稳定而在胃癌中特异升高，另一类则在肠上皮化生（IM）/低级别上皮内瘤变（LGIN）前后变化较小，但在HGIN和胃癌中明显下降。通路富集分析表明，上调蛋白主要涉及肿瘤坏死因子（TNF）信号、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联、T细胞分化和髓系细胞分化，下调蛋白则多与凝血负调控、止血、细胞-基质黏附及损伤应答相关。基于前100个变异度最高的炎症蛋白，研究人员还通过NMF识别出4种蛋白组学分子亚型（S1–S4），并在MITS中验证其风险分层能力；与S1相比，S3和S4亚型的胃癌发生风险显著升高，提示系统性炎症特征本身具有异质性并对应不同癌变倾向。
在“Prospective validation and follow-up time-stratified analyses of key inflammatory proteins associated with GC risk”部分，研究人员利用MITS前瞻性随访验证了关键蛋白。最终有9种蛋白在UGCED与MITS中均显示方向一致且统计学显著的关联，包括A2M、ADH1B、AFM、BTD、EZR、HDGF、MAP2K7、TF升高与胃癌风险增加相关，而FN1则在前瞻性风险分析中呈反向关联。对33例随访期间发生胃癌者的配对样本纵向比较显示，多数蛋白在胃癌确诊时较诊断前基线升高，说明这些蛋白不仅与发病风险相关，也会随疾病临近或发生而动态变化。按随访时间分层后，A2M、AFM、BTD、MAP2K7和TF主要与诊断前6年内的胃癌风险相关，超过6年后效应明显减弱，因此被界定为短期风险相关蛋白；HDGF和FN1则主要与6年以上随访中的胃癌发生有关；ADH1B与EZR在不同时间层中关联较为稳定。基于整体时间模式，作者将ADH1B、EZR、FN1和HDGF归为长期风险相关蛋白。这一分析的重要价值在于，不同炎症蛋白并非简单对应统一风险，而是反映胃癌发生前不同阶段的系统生物学异常。
在“Plasma inflammatory protein scores for GC risk”部分，作者整合关键蛋白构建了O-IPS、ST-IPS和LT-IPS三类复合评分。结果显示，O-IPS在UGCED、MITS和UKB中均与胃癌风险显著升高相关；LT-IPS同样在3个队列中均表现稳定；ST-IPS则在中国队列中关联显著，但在UKB-PPP中未见统计学显著，这与部分短期风险蛋白在UKB平台中缺失有关。UKB最长17.7年的随访显示，不同O-IPS分层人群的胃癌累积发病曲线在约5年后开始明显分离，支持其风险分层能力。33例配对样本分析还提示，O-IPS和ST-IPS在确诊时显著高于基线。预测模型方面，在MITS测试集中，将蛋白组学亚型和O-IPS纳入模型后，AUC由0.513提升至0.800，灵敏度亦明显增加；在独立UKB队列中，整合炎症蛋白特征同样提高了AUC和灵敏度。仅纳入长期风险蛋白的模型也具有稳定增益，说明这些炎症蛋白特征可为传统人口学风险因素提供额外的判别信息。
在“IPSs and GC prognosis”部分，作者基于UGCED中63例胃癌病例的诊后随访，发现较高的血浆LT-IPS提示较差预后，每升高1个单位，死亡风险增加53%。O-IPS和ST-IPS未见类似关联。这说明长期炎症蛋白特征不仅与发病有关，还可能与胃癌确诊后的生存结局相关。
在“Tissue-level validation of key inflammatory proteins and IPSs”部分，研究使用UGCED胃组织蛋白质组数据对血浆发现进行组织层面验证。9种关键蛋白中有8种可在组织数据库中检出，其中4种短期风险相关蛋白A2M、AFM、BTD和TF在组织中与胃癌风险的关联方向与血浆结果一致，并且这些蛋白及ST-IPS随胃部病变严重程度增加而呈上升趋势。这为血浆炎症特征与局部胃黏膜病理进展之间的一致性提供了生物学支持。
在“Interaction and mediation between lifestyle factors and IPSs based on the UKB”部分，作者考察了生活方式与炎症蛋白评分的联合作用。基于UKB前瞻性数据，研究界定了6项与胃癌风险呈负相关的健康生活方式因素，即适宜体重指数（BMI）、从不吸烟、较低贫困剥夺指数（TDI）、良好体力活动依从性、高蔬菜摄入和低盐饮食。与满足≥4项健康生活方式者相比，生活方式不利者胃癌风险显著增加。进一步分析发现，与低至中等IPS且生活方式良好者相比，高IPS且生活方式不利者的胃癌风险最高，O-IPS、ST-IPS和LT-IPS对应的风险均升高。交互作用分析提示，良好生活方式可能减弱炎症蛋白评分与胃癌风险之间的关联，尤其在O-IPS和LT-IPS中更为明显。中介分析进一步显示，O-IPS和LT-IPS可部分介导健康生活方式对胃癌风险的保护作用，说明系统性炎症可能是生活方式影响胃癌发生的重要生物学通路之一。
