DNA去甲基化剂可维持T细胞干细胞特性，并增强CD3双特异性抗体的疗效

摘要

针对肿瘤相关抗原和CD3的双特异性抗体是治疗实体瘤和血液系统癌症的极具前景的药物。CD3双特异性抗体能够激活T细胞并使其具有细胞毒性；然而，长期的TCR刺激可能导致染色质结构改变以及T细胞功能异常，从而限制其治疗效果。在本研究中，我们探讨了将CD3双特异性抗体与DNA低甲基化药物地西他滨联合使用的效果，在多种临床前模型中观察到了更强的协同抑制肿瘤生长的作用。我们利用PSMAxCD3双特异性抗体治疗前列腺癌以及体内人源化小鼠疾病模型，从单细胞层面分析了在双特异性疗法以及与地西他滨联合使用过程中T细胞表观遗传状态的变化。重要的是，这种联合策略能够保留TCF-1+ T细胞群体，延缓其在染色质和蛋白质层面的功能异常。在DNA甲基化方面，地西他滨存在时，TCR刺激有助于维持与T细胞干性相关的基因位点的幼稚状态。这项研究为理解免疫治疗过程中T细胞状态的变化提供了依据，也为临床上将表观遗传修饰剂与CD3双特异性抗体结合使用提供了理论支持。