TRAILBLAZER是一项在不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的2期概念验证研究（ClinicalTrials.gov，NCT04580498），旨在评估新辅助瑞拉弗斯普α（抗PD-L1/转化生长因子-β双功能制剂）的疗效。诱导治疗期间，瑞拉弗斯普α联合化疗或单药给药，随后由当地多学科团队（multidisciplinary team，MDT）评估进行手术或放疗，并接受巩固性瑞拉弗斯普α治疗。PD-L1非高表达患者分配至瑞拉弗斯普α联合化疗组（A组；n=88）；PD-L1高表达患者按1:1随机分配至瑞拉弗斯普α联合组（B组；n=9）或单药组（C组；n=10）。在本项更新分析中（数据截止日期2025年3月24日），中位随访时间为39.4个月。A+B组3年事件无生存（event-free survival，EFS）率为50.5%（95%置信区间39.0–61.0），C组为77.1%（34.5–93.9）；相应3年总生存（overall survival，OS）率分别为68.3%（95%置信区间57.5–77.0）和87.5%（38.7–98.1）。在27例接受手术的患者中，3年EFS率和OS率分别为69.5%（95%置信区间48.1–83.5）和84.9%（64.5–94.0），而放疗患者分别为50.8%（36.5–63.4）和70.4%（56.7–80.5）。安全性数据与既往报告一致。延长随访显示，该研究方案呈现持续的生存获益且无新的安全性信号。诱导治疗后接受手术的患者获得了具有临床意义的生存改善。研究结果支持将新辅助免疫治疗联合反应适应性手术策略作为不可切除III期NSCLC的有前景治疗方法。
III期非小细胞肺癌（NSCLC）是临床挑战最大的疾病类型之一，因其肿瘤体积、局部侵犯范围及淋巴结受累程度呈现高度异质性。该阶段疾病的治疗目标是追求治愈，管理本质上需要多学科团队（MDT）评估，通过整合局部治疗（即手术或放疗）与全身治疗以控制微转移播散，从而指导治疗选择和顺序安排。对于无驱动基因突变的不可切除III期NSCLC患者，当前标准治疗方案是确定性同步放化疗（concurrent chemoradiation，CRT）后接续巩固性抗PD-L1治疗。该方案由3期PACIFIC试验（durvalumab用于同步CRT后）确立，并获GEMSTONE-301试验（sugemalimab用于同步/序贯CRT后）进一步支持，两项试验均显示显著的无进展生存（progression-free survival，PFS）获益。尽管免疫治疗的引入较单纯化疗时代取得了实质性进展，但大多数患者最终仍会出现治疗失败。此外，高达30%的患者因疾病进展、残留毒性或临床状况恶化而无法在CRT后接受巩固免疫治疗。
为改善生存并扩大免疫治疗的获益人群，两项3期试验（PACIFIC-2和CheckMate 73L）评估了在不可切除III期NSCLC中免疫治疗与CRT同步较早给药的方案。然而，两者均未显示额外获益，可能原因在于放疗诱导的肿瘤引流淋巴管消融及免疫启动受损。此外，安全性仍是关切所在；同步给药的毒性重叠可能抵消潜在的生存获益。相比之下，在局部治疗前启动免疫治疗已在可切除疾病患者中持续提高病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率和生存结局，这为评估新辅助策略在不可切除场景中的应用提供了有力依据。 upfront给予免疫治疗可保留淋巴管结构和肿瘤抗原暴露，可能增强免疫激活，从而促进肿瘤降期、微转移灶清除及手术转化。虽然诱导化疗的历史应用受限于次优的完全切除率，但新辅助免疫治疗的整合已被证明可提高完全切除率。确定性手术提供最大的局部控制，联合巩固免疫治疗，代表了一种潜在的可提高治愈率的方案。
TGF-β信号是肿瘤进展的关键驱动因素，促进细胞增殖、侵袭和血管生成。它还通过互补于PD-1/PD-L1通路的机制促成免疫逃逸。TGF-β通过促进癌相关成纤维细胞扩增和胶原富集细胞外基质沉积，形成限制CD8
+ T细胞浸润的物理和生化屏障。此外，它通过促进调节性T细胞分化和损害树突状细胞功能来抑制抗肿瘤免疫，导致对检查点阻断的耐药。因此，双重阻断TGF-β和PD-1/PD-L1信号具有增强抗肿瘤活性的强机制学依据。瑞拉弗斯普α（SHR-1701）是一种通过将PD-L1靶向单克隆抗体与TGF-β受体II胞外域融合而设计的双功能免疫治疗，可同时抑制两条通路。瑞拉弗斯普α已在中国获批联合化疗用于晚期胃癌和食管胃结合部腺癌的一线治疗。在NSCLC中，瑞拉弗斯普α的初步临床活性在一项1期研究中得以显示，作为PD-L1阳性晚期疾病的一线治疗，其客观缓解率（objective response rate，ORR）数值上高于已获批PD-1/L1靶向治疗的报告。
TRAILBLAZER是一项在MDT判定的初始不可切除III期NSCLC患者中开展的概念验证2期研究，评估了新辅助免疫治疗为基础的治疗后接续手术或放疗、随后巩固免疫治疗的多模式方案。这一适应性局部治疗设计允许评估诱导免疫治疗后手术转化的可行性和潜在获益。鉴于不可切除疾病较高的肿瘤负荷和较差的预后，研究人员研究了瑞拉弗斯普α这一潜在更活跃的免疫治疗。该研究达到了双主要终点，新辅助瑞拉弗斯普α联合化疗的诱导治疗后ORR为58%，18个月EFS率为56.6%。安全性特征可控，血液学毒性是最常见的3级及以上不良事件（adverse event，AE），严重肺炎和放射性肺炎发生率相对较低。重要的是，基于免疫治疗的诱导使25%的患者得以手术，产生的手术（完全切除率100%）和病理结局（主要病理缓解率44%；pCR率26%）与初始可切除疾病患者相当。手术转化伴随新辅助策略是否转化为更长期的生存获益，仍有待阐明。
在此，研究人员呈现超过3年随访的更新分析，较主要报告延长18个月，聚焦于长期生存结局。从2020年11月20日至2022年1月27日，共107例合格患者接受研究治疗。97例接受新辅助瑞拉弗斯普α联合化疗（A组n=88；B组n=9），10例接受瑞拉弗斯普α单药治疗（C组）。全部107例纳入疗效和安全性分析。总体而言，27例（25%）患者接受手术，包括A+B组24例（25%）和C组3例（30%）；59例（55%）接受放疗，包括A+B组55例（57%）和C组4例（40%）。21例（20%）患者未接受局部治疗，最常见原因为知情同意撤回和疾病进展（分别为8%和4%）。研究人群主要为男性（94%）、有吸烟史（90%）；74%为鳞状细胞癌。入组时大多数患者为IIIB/IIIC期NSCLC（44%/30%），18%为PD-L1高表达。
在本项更新分析中（2025年3月24日），中位随访39.4个月。数据截止时，107例患者中42例（39%）发生EFS事件，其中A+B组97例中40例（41%），C组10例中2例（20%）。所有患者及各治疗组的中位EFS均未达到（not reached，NR）。总人群2年和3年EFS率分别为55.5%（95%置信区间44.5–65.2）和52.9%（41.9–62.7）；A+B组分别为53.5%（42.0–63.7）和50.5%（39.0–61.0）；C组两个时间点均为77.1%（34.5–93.9）。估计总人群2年和3年无远处转移或死亡比例分别为72.6%（95%置信区间61.4–81.0）和70.8%（59.4–79.6）。共31例（29%）患者死亡，其中A+B组30例（31%），C组1例（10%）。总人群2年和3年OS率分别为78.6%（95%置信区间69.1–85.5）和70.0%（59.7–78.1）；A+B组分别为77.8%（67.7–85.1）和68.3%（57.5–77.0）；C组两个时间点均为87.5%（38.7–98.1）。
事后分析中，107例患者中93例（87%）（包括27例手术患者中24例[89%]）按欧洲癌症治疗研究组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）共识标准分类为不可切除III期NSCLC。其中37例（40%）发生EFS事件。中位EFS为NR；2年和3年EFS率分别为55.5%（95%置信区间43.7–65.8）和52.5%（40.7–63.0）。OS数据成熟度为30%（93例中28例死亡）。中位OS为NR；2年和3年OS率分别为76.8%（95%置信区间66.3–84.4）和68.2%（57.1–77.0）。
局部治疗结局方面，27例患者接受手术，59例接受放疗。诱导治疗后107例患者中54例（50%）行PET-CT，包括手术患者14例（52%）和放疗患者32例（54%）。手术患者基线特征与总人群一致。手术组8例（30%）发生EFS事件，放疗组26例（44%）发生。数据截止时，两组中位EFS均为NR。手术组3年EFS率为69.5%（95%置信区间48.1–83.5），放疗组2年和3年EFS率分别为55.1%（40.7–67.3）和50.8%（36.5–63.4）。手术组5例（19%）死亡，放疗组18例（31%）死亡。手术组2年和3年OS率分别为92.6%（95%置信区间73.5–98.1）和84.9%（64.5–94.0），放疗组分别为77.7%（64.7–86.4）和70.4%（56.7–80.5）。安全性方面，至主要EFS分析时（2023年9月30日），所有患者已完成或停止研究治疗。安全性数据与既往报告一致，无新的3–5级治疗相关肺炎或治疗相关死亡。除低钾血症（6%）外，所有3级及以上治疗相关AE且发生率≥5%者均为血液学毒性。
讨论部分，研究人员指出III期NSCLC的终极治疗目标是治愈。由于免疫治疗增强肿瘤降期、促进R0切除并改善远处控制，通过手术优化局部控制可能愈发关键。然而，正如2024年EORTC共识所强调的，初始不可切除疾病中降期后手术的作用尚不确定。长期结局对于全面评估肿瘤学可切除性至关重要。在此背景下，研究人员报告了据其所知首个免疫治疗为基础诱导后接续适应性局部治疗在不可切除III期NSCLC中超过3年的结局。在新辅助瑞拉弗斯普α联合化疗治疗的患者（主要队列）中，EFS和OS获益随时间持续，3年生存率分别为50.5%和68.3%。总人群中的有利结局表明，新辅助框架内延迟局部治疗并未损害疾病控制。在接受手术的患者中，EFS和OS曲线与接受确定性放疗的患者保持分离，3年EFS率分别为69.5%与50.8%，OS率分别为84.9%与70.4%。尽管更长随访悬而未决，但2年后EFS平台期提示持久的OS拖尾效应，有望改善治愈率。安全性结局与既往报告一致，重度肺毒性发生率适度。
与PACIFIC试验（durvalumab用于同步CRT后）3年PFS和OS率分别为39.7%和56.7%，以及GEMSTONE-301试验（sugemalimab用于同步/序贯CRT后）分别为26.1%和55.8%相比，本研究中既往未经治疗患者接受新辅助瑞拉弗斯普α联合化疗的3年EFS和OS率分别为50.5%和68.3%。尽管III期NSCLC的跨试验比较因入组标准和不同生存分析时间原点而固有限制，但考虑到本研究基线预后不良特征负担更高（包括IIIC期疾病比例更高[30%对比0–21%]和鳞状组织学比例更高[74%对比47–69%]），本研究结果较已获批方案似乎更为有利。此外，本分析纳入所有治疗患者，不论缓解或耐受性如何。本研究鳞状组织学的高发生率反映了缺乏可靶向基因组改变、EGFR突变在亚洲腺癌患者中更常见的东亚患者人群特征。值得注意的是，本研究中2年后EFS的早期平台期在其他使用单纯巩固免疫治疗的不可切除NSCLC试验中未被观察到。鉴于远处转移是局部晚期疾病的主要失败模式，早期全身治疗强化具有生物学合理性；本研究数据为新辅助策略提供了有力支持。诱导-巩固免疫治疗方法还有助于通过避免与CRT完全同步重叠来减轻毒性。CheckMate 73L试验报告了同步CRT和免疫治疗更高的重度毒性发生率，可能影响生存结局。C组也观察到有利结局。虽然样本量较小因入组缓慢而需谨慎解读，但本研究发现连同SPRINT和AF-16试验结果，提示对于筛选后患者可考虑单药免疫治疗诱导。
在本分析中，新辅助方案的长期生存获益由手术亚组支持，与放疗患者相比，手术患者3年EFS绝对改善18.7%，OS绝对改善14.5%，生存曲线于1年后分离。这些改善是在手术队列基线疾病特征与总人群相当、且大致符合EORTC不可切除疾病共识标准的情况下实现的。在可切除NSCLC的3期试验（CheckMate-816、AEGEAN和KEYNOTE-671）中，新辅助或围手术期抗PD-1/PD-L1抗体联合化疗的3年EFS率为54–60.1%，OS率为67.1–78%。本研究中，初始不可切除疾病经瑞拉弗斯普α为基础诱导后转化为可切除的患者达到了可比的生存结局，尽管基线疾病更晚期（IIIB/IIIC期，63%对比0–24%；N2/3，85%对比42.3–49.5%）。这些数据扩展了既往类似手术结局的观察，并突显了瑞拉弗斯普α抗微转移病灶的强劲活性，其负荷随分期进展而增加。TGFβ信号通过促进纤维化、上皮-间质转化和血管生成驱动肿瘤生长和播散，并促成限制免疫治疗疗效的免疫抑制性肿瘤微环境；因此，TGFβ和PD-1/PD-L1双重阻断可能增强瑞拉弗斯普α的活性。与初始可切除患者相当的长期结局，以及手术患者较放疗患者的优越生存，进一步支持诱导免疫治疗后整合手术。
研究方案制定时，III期NSCLC的可切除性尚无 universally accepted 的定义，这是一组高度异质的疾病。因此，方案预设了务实标准以支持一致决策（预期完全切除且无需全肺切除）。为确保一致性，可切除性由同一当地MDT在基线和诱导治疗后评定。本研究基线分类与EORTC共识的一致性高（87%），不一致主要源于预期需全肺切除导致疾病不可切除的情况。在按EORTC标准分类为不可切除的患者事后分析中，生存结局相似，支持了研究发现的稳健性。
本研究的主要局限在于缺乏标准治疗对照组，无法进行直接比较。此外，PD-L1高表达队列样本量小，限制了对免疫治疗单药作为诱导治疗的评估。而且，未进行TGF-β通路的生物标志物分析。再者，虽然PET-CT是方案规定的再分期首选影像学手段，但受资源限制和患者临床状况影响，实际获取可能受限，这与真实世界实践一致。最后，出于务实考虑，诱导治疗后手术与放疗的治疗分配由当地MDT决定。虽受方案指导，但这些决策也依赖于外科医生经验和机构实践，因此各中心可能存在差异。研究结果的普适性有待进一步确认。
研究结论部分翻译如下：在本项TRAILBLAZER更新分析中，新辅助瑞拉弗斯普α联合或不联合化疗，随后由MDT选择手术或放疗，产生了持续的生存获益，无新的安全性信号。延长随访显示，诱导治疗后接受手术的患者获得了具有临床意义的生存改善。这些发现提示，早期启动免疫治疗，如诱导后接续反应适应性局部治疗（包括可行时的手术），是不可切除III期NSCLC的有前景方法，值得在随机试验中进一步验证。
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