在全球范围内，肾脏疾病的增长速度在非传染性疾病中名列前茅，慢性肾脏病（CKD）和急性肾损伤（AKI）的高发病率、高死亡率给健康系统带来了沉重负担。线粒体功能障碍和氧化还原状态异常在肾脏疾病的病理机制中占据核心地位。线粒体通过氧化还原调节参与信号通路、代谢调控、钙稳态维持和炎症反应，其产生的活性氧（ROS）在低浓度时作为第二信使，对维持细胞内稳态至关重要，然而高浓度的 ROS 则会引发一系列病理过程，推动肾脏疾病的发展。

传统观念认为，氧化应激是指 ROS 产生与酶促及非酶促解毒系统之间的失衡，会破坏细胞信号传导和氧化还原控制。但在正常生理条件下，低浓度的 ROS 在细胞内信号传导中发挥着重要的生理作用，尤其是在线粒体、内质网和过氧化物酶体构成的 “细胞器氧化还原三角” 中。ROS 包括自由基和非自由基物种，如超氧阴离子（O2−⋅）、羟自由基（OH）、过氧化氢（H2O2）等。其中，H2O2在不同细胞区室和细胞器中的生理浓度不同，在细胞质中约为 80nM，线粒体基质中为 5 - 20nM，内质网腔中为 700nM 。

当 ROS 浓度升高，超出正常生理水平时，会引发 “氧化应激”，对细胞内的蛋白质、脂质和核酸等大分子造成损伤，诱导炎症、纤维化、细胞死亡等病理过程；而在适度增加时，会触发 “氧化应激适应”，激活细胞内的适应性反应。此外，低水平或缺乏 ROS 也会破坏生理氧化还原信号，导致 “还原应激”，损害细胞功能。线粒体电子传递链（ETC）是细胞有氧呼吸过程中 ROS 的主要来源，此外，NADPH 氧化酶（NOX）、髓过氧化物酶（MPO）等酶以及过氧化物酶体、内质网等细胞器也能产生 ROS。在肾脏疾病中，NOX2 和 NOX4 及其亚基的过度激活与 ROS 的过量产生密切相关。

近年来的研究发现，ROS，尤其是H2O2和一氧化氮（NO），在细胞信号传导过程中作为第二信号分子发挥着重要作用。它们能够通过对氧化还原敏感的氨基酸（如半胱氨酸（Cys）和蛋氨酸（Met））进行翻译后修饰，改变多种蛋白质的活性、定位、稳定性和相互作用。Cys 由于其对氧化的特异性和敏感性，在细胞信号传导中尤为重要，其氧化状态受微环境影响。H2O2相关的信号传导大多与 Cys 的特定巯基（-SH）的可逆氧化有关，可形成从亚磺酸（R - SOH）到磺酸（R−SO3H）等多种氧化态，还能形成二硫键（S - S）、S - 亚硝基硫醇（R - SNO）、S - 谷胱甘肽化（RS - SG）和过硫化（R - SSH）等修饰。

这些可逆的 Cys 修饰就像一个 “开关”，能够调控酶的活性和蛋白质的功能，激活或抑制信号通路，以响应不同的刺激和细胞需求。ROS 信号高度依赖于NADPH/NADP+和GSH/GSSG比值，而这两个比值在不同的细胞器和细胞区室中存在差异。例如，线粒体基质中的GSH/GSSG比值通常较高，而 NADPH 在细胞质中主要由磷酸戊糖途径产生，在线粒体中则由烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）生成。

多项研究表明，线粒体生物能量学的持续受损是 AKI 发生和 CKD 进展的关键过程。肾损伤后， Krebs 循环（三羧酸循环）的活性会受到早期影响，导致许多 Krebs 循环中间产物如柠檬酸、α - 酮戊二酸和琥珀酸等积累并随后排出体外，同时相关酶的活性和表达也会降低。肾活检显示，患者的 Krebs 循环蛋白 mRNA 水平降低，尿液中代谢物浓度也降低。氧化应激和线粒体生物发生减少被认为是 Krebs 循环活性降低的早期诱导因素。

此外，ETC 和氧化磷酸化（OXPHOS）能力也会受到肾脏损伤的显著影响。肾损伤后，复合物 I（CI）的活性通常会早期下降，并在 CKD 的晚期阶段持续降低；复合物 II（CII）、III（CIII）和 IV（CIV）的活性在多种 AKI 和 CKD 模型中也有所下降。ETC 活性的大幅降低会导致线粒体膜电位（ΔΨm）下降，进而使 ATP 合酶活性降低，线粒体 ATP 生成减少。这与肾脏较高的代谢需求和氧气供应减少相结合，导致 AKI 和 CKD 患者肾脏中的 ATP 水平下降。

近端小管细胞富含线粒体，其主要通过消耗中链脂肪酸（FA）来提供乙酰辅酶 A 和产生 ATP，因为近端小管中糖酵解途径几乎不存在。此外，近端小管的糖异生活动依赖于 β - 氧化（β - Ox）产生的 ATP，为肾单位的远端部分提供能量底物。因此，线粒体 β - Ox 对于满足所有肾单位段的能量需求至关重要。

在肾脏疾病中，β - Ox 会发生多种改变，影响肾脏功能并推动疾病进展。例如，在 CKD 中，转化生长因子 - β（TGF - β）/ 抗肌萎缩蛋白（SMAD1）通路会下调过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（PGC - 1α），进而减少过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）的丰度，降低肉碱棕榈酰转移酶 I（CPT1）的表达，促进细胞凋亡和纤维化 。在高血压肾损伤中，SIRT7 通过 Krüppel 因子 15 / 核因子 2（KLF15 / Nrf2）信号通路发挥保护作用，减轻铁死亡和脂质过氧化 。在 AKI 中，SIRTs 在 β - Ox 调节中发挥重要作用，SIRT5 和 SIRT3 分别通过影响 PPARα 的浓度来调节 β - Ox 。在糖尿病肾病中，晚期糖基化终产物会降低 CPT1 的活性，可能与 SIRT6 的减少有关。

同时，β - Ox 脱氢酶是线粒体中 ROS 的主要来源之一，其活性和 ROS 产生受到氧化还原调节，主要通过 S - 谷胱甘肽化来实现。此外，一些抗氧化剂可以通过激活 Keap1 / Nrf2 通路、增加 PGC - 1α 和 PPARα 通路的活性，改善肾脏功能，减少损伤。例如，姜黄素可以改善 5 / 6 肾切除大鼠的肾脏 β - Ox 和线粒体功能；中药复方肾衰 II 号通过增加 PPARα / NF - κB / NLRP3 通路的活性，促进 β - Ox，减轻肾脏炎症；白藜芦醇可以增加糖尿病肾病大鼠的 CPT1 和 PPARα 水平，抑制 mTOR 和 AMPKα 自噬通路，减少 ROS 生成，增加抗氧化酶活性。

线粒体生物发生是指已有线粒体生长并合成新的线粒体生物分子和细胞器的过程，以满足细胞的能量需求。这一过程依赖于核编码基因和线粒体 DNA（mtDNA）编码基因之间的精确相互作用，受到多种转录因子和信号通路的调控。PGC - 1α 被认为是线粒体生物发生的主要调节因子，它可以招募核呼吸因子 1（NRF1）和 2（NRF2）等转录因子，促进线粒体蛋白的合成和 mtDNA 的复制、转录。此外，雌激素相关核受体（ERRs）、CREB1、c - Myc、MEF2A 等转录因子也在这一过程中发挥着重要作用。

在肾脏疾病中，线粒体生物发生对维持肾脏功能至关重要。然而，氧化应激会对线粒体生物发生产生双重影响。低水平的 ROS 可以激活信号通路，刺激线粒体生物发生，尤其是在细胞能量需求增加时；而高水平的 ROS 则会诱导氧化应激，损伤线粒体 DNA 和其他细胞成分，激活促凋亡通路，导致细胞死亡。在糖尿病肾病、缺血 - 再灌注损伤和 CKD 等肾脏疾病中，氧化应激通常与线粒体生物发生的下调有关，这会影响线粒体功能，促进炎症和纤维化过程，加重肾脏功能障碍。

近年来的研究发现，通过控制 ROS 产生或激活抗氧化通路，可以恢复线粒体生物发生，改善肾脏功能。例如，姜黄素可以恢复 5 / 6 肾切除 CKD 模型中 PGC - 1α 的表达，促进线粒体再生，减少肾脏损伤；萝卜硫素可以改善苹果酸诱导的肾损伤中的线粒体生物发生，减轻氧化应激；芹菜素可以通过调节 Nrf2 / PPAR - γ / PGC - 1α 通路，减少 ROS，促进线粒体生物发生，减轻炎症，预防脂多糖（LPS）诱导的 AKI 进展。

线粒体不仅是生物能量学和氧化还原调节的中心枢纽，还参与了多种炎症和细胞死亡诱导信号的传导。在肾脏疾病中，Krebs 循环的损伤会通过促进线粒体 ROS 的产生，诱导炎症通路的激活。例如，单侧肾梗阻和缺氧诱导的 CKD 模型中，肾脏琥珀酸和富马酸的增加会导致 ROS 产生增多 。缺血诱导的缺氧诱导因子 1α（HIF - 1α）激活会触发琥珀酸积累，通过 NLRP3 通路介导巨噬细胞激活，导致白细胞介素 - 1β（IL - 1β）和白细胞介素 - 18（IL - 18）的分泌增加 。

在 CKD 中，脂质代谢紊乱和脂肪酸水平升高会进一步促进炎症反应。例如，CKD 患者肾脏中脂肪酸合成增加，会诱导脂肪酸合酶（FASN）表达上调，进而激活 NLRP3 通路，导致炎症小体成分（如 NLRP3、半胱天冬酶 I 和前 IL - 1β）的表达增加 。此外，生物能量学改变和脂毒性会导致肾脏中Ca2+调节异常，激活 NLRP3 通路。线粒体Ca2+超载会导致线粒体膜通透性转换孔（MPTP）开放，释放线粒体因子到细胞质中，激活炎症反应 。

受损的线粒体在 CKD 中是炎症通路的汇聚点。线粒体相关膜（MAMs）为炎症小体的组装提供了平台，氧化的心磷脂与 NLRP3 和半胱天冬酶 1 结合，促进炎症小体的激活 。此外，线粒体动力学的改变和线粒体自噬通量的受损会导致受损线粒体的积累，进一步加重炎症反应 。NLRP3 炎症小体的激活不仅会增加趋化因子的产生，还会导致细胞焦亡，这是一种炎症性的程序性细胞死亡方式。同时，肾脏细胞在Ca2+调节异常和脂质水平增加的情况下会分泌细胞外囊泡（EVs），这些 EVs 可以运输线粒体成分、损伤相关分子模式（DAMPs）、趋化因子和细胞因子，在远处的受体细胞中诱导炎症和代谢重编程，从而在全身范围内传播炎症。

内质网（ER）参与细胞的代谢、生物合成和细胞内通讯过程，其功能障碍与肾脏疾病的发生和发展密切相关。在 AKI 和 CKD 中，内质网应激标记物水平升高，持续的内质网应激会诱导炎症和纤维化，这两者都是肾脏疾病进展的重要因素 。线粒体和内质网之间的通讯对于维持细胞内Ca2+稳态至关重要，它们之间的相互作用通过线粒体相关内质网膜（MAM）来实现。MAM 在脂质转移、Ca2+稳态调节以及线粒体动力学、自噬、炎症和纤维化过程中发挥着重要作用，其完整性与肾脏疾病的进展相关。

当内质网稳态受到干扰时，会引发内质网应激，其特征是内质网腔中未折叠或错误折叠蛋白质的积累、Ca2+稳态失衡和脂质合成异常 。内质网具有一种保护机制，即未折叠蛋白反应（UPR），以恢复内质网稳态。哺乳动物有三种 UPR 传感器：肌醇需求酶 1（IRE1），其主要异构体 IRE1α 具有磷酸酶和内切核糖核酸酶活性，可导致 mRNA 降解和 X 盒结合蛋白 1（XBP1s）的可变剪接，上调蛋白质合成和降解相关的机制；激活转录因子 6（ATF6），在高尔基体中激活，可上调 XBP1 和伴侣蛋白的表达，增强内质网的折叠能力；蛋白激酶 R 样内质网激酶（PERK），可磷酸化真核翻译起始因子 2α（eIF2α），抑制蛋白质翻译，并诱导特定基因的翻译，影响细胞内的多个通路，包括上调伴侣蛋白合成、激活抗氧化通路（如 Nrf2、GST、HO - 1 等）、促进自噬和线粒体生物发生 。然而，高水平的内质网应激会激活炎症和凋亡通路。

内质网具有氧化性环境，有利于蛋白质折叠，其产生的H2O2是构成性 ROS 产生的一部分。内质网的氧化环境比细胞质更强，因此内质网中较低的GSH/GSSG比值对于维持内质网稳态至关重要。过量的 GSH 会干扰氧化蛋白折叠，诱导 UPR 。蛋白质二硫键异构酶（PDI）在内质网中引入二硫键，介导氧化折叠，其再氧化主要通过内质网氧化还原酶 1（ERO1α）进行，ERO1α 在催化过程中会产生H2O2作为副产物 。此外，亚硝化应激会通过亚硝化作用使 PDI 失活，促进内质网Ca2+外流 。PDI 家族成员在 UPR 的激活中发挥着重要作用，PDIA5 可以促进 ATF6 的加工，使其成为活性转录因子，而 PDIA6 则负向调节 IRE1 和 PERK 。

PERK 定位于 MAM 附近，在应对内质网和线粒体应激时发挥着重要作用。PERK 磷酸化 eIF2α，促进 ATF4 转录，进而调节与蛋白质合成、氧化还原稳态、氨基酸代谢、自噬和凋亡相关的基因 。此外，PERK 还参与了整合应激反应（ISR），在应对线粒体应激时，eIF2α - ATF4 - CHOP 通路会促进 ATF5 的表达，以解决蛋白质毒性和氧化应激，恢复线粒体稳态 。PERK 还可以通过调节Ca2+通量、MAM 的形成和功能、线粒体动力学和线粒体嵴的形成，来调节线粒体的能力 。

氧化还原稳态的受损对肾脏疾病有害，维持内质网、线粒体稳态和 MAM 的正常功能对于避免疾病进展至关重要。UPR 的激活水平会调节Ca2+通过 MAM 向线粒体的转运。适应性的 UPR 反应可以增加Ca2+的导入、代谢和线粒体的动态变化，而长期或不适当的 UPR 反应则会导致Ca2+过度释放和导入线粒体，诱导细胞凋亡 。内质网是细胞内主要的Ca2+储存库，其Ca2+的摄取和释放受到多种因素的调节，包括 SERCA、IP3R 和Ca2+泄漏通道等 。这些因素的异常会导致内质网Ca2+稳态失衡，影响细胞功能。

肾脏功能高度依赖线粒体稳态，线粒体、内质网和过氧化物酶体形成的氧化还原三角在维持细胞稳态中发挥着关键作用。在生理条件下，ROS 作为第二信使，通过调节蛋白质的翻译后修饰，维持线粒体生物发生、β - 氧化、Krebs 循环和钙调节等过程的正常进行 。然而，在 AKI 和 CKD 的进展过程中，ROS 浓度会显著升高，超过生理水平，导致蛋白质和其他生物大分子的非特异性氧化，抑制生理氧化还原通路，同时激活与病理过程相关的氧化还原通路，如炎症、纤维化和内质网应激等 。

尽管目前已经有大量证据表明氧化还原调节在 AKI 和 CKD 中起着重要作用，但关于这些通路中蛋白质的具体氧化还原修饰的信息仍然相对匮乏，尤其是在肾细胞中。因此，有必要对氧化还原调节的蛋白质进行更深入的研究，特别是在肾线粒体和内质网中，以更好地理解 ROS 在维持肾脏稳态和肾脏疾病发展过程中的作用机制。这将有助于开发新的或更有效的治疗方法，应对这一全球范围内发病率和患病率不断上升的肾脏疾病挑战。