VRK2基因高表达促进支气管扩张症发生发展的机制研究及临床验证

针对支气管扩张症缺乏标准治疗的临床难题，广西医科大学第一附属医院团队通过孟德尔随机化(MR)分析结合临床样本验证，首次发现VRK2基因高表达与疾病风险及严重程度(BSI/BACI评分)显著相关。研究创新性整合遗传学分析与RT-qPCR技术，为支气管扩张症的精准治疗提供了新靶点，成果发表于《The Egyptian Journal of Bronchology》。

支气管扩张症作为一种不可逆的慢性气道疾病，全球发病率十年间激增40%，在亚洲人群中的患病率更是高达1249/10万。这种以支气管壁破坏和反复感染为特征的疾病，目前临床仍以抗生素、黏液溶解剂等对症治疗为主，缺乏针对疾病核心机制的特异性疗法。面对这一困境，广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科的研究团队独辟蹊径，从遗传学角度探寻潜在治疗靶点，其突破性成果揭示了疫苗相关激酶2(VRK2)在支气管扩张症中的关键作用，为开发精准治疗方案提供了新思路。

研究团队采用多组学整合分析策略，首先通过两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)方法，以血液样本中2525个可成药基因的顺式表达数量性状位点(cis-eQTL)为暴露因素，芬兰FinnGen数据库的支气管扩张症全基因组关联研究(GWAS)数据为结局变量进行因果推断。随后采用共定位分析和基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)验证候选基因，最终通过51例患者和33例健康对照的外周血RT-qPCR实验完成临床转化验证。

MR分析
通过严格筛选工具变量(SNPs需满足p<5×10^-8、r²<0.1)，IVW法发现ACVR2A、DDR1和VRK2表达增加会显著提升疾病风险(OR=1.54、1.25、1.36，FDR<0.05)，而EFTUD2等8个基因则具有保护作用。异质性检验(Cochran's Q)和水平多效性检验(MR-Egger)均支持结果的可靠性。

共定位分析
显示支气管扩张症与ACVR2A(PPH4=92.24%)和VRK2(PPH4=78.38%)存在共享因果变异，暗示这些基因可能是疾病发生的驱动因素。

SMR验证
VRK2的顶级SNP rs11903456显示出显著关联(β=0.78，p=0.004)，且HEIDI检验(p>0.05)排除了连锁不平衡的干扰，进一步确认VRK2是独立的风险因素。

临床样本验证
RT-qPCR结果显示，支气管扩张症患者VRK2表达量(1.734±1.254)显著高于健康对照组(0.9767±0.6475)，p<0.05。值得注意的是，VRK2表达水平与疾病严重程度指标呈明显正相关：重度BSI分级患者的表达量显著高于轻中度组(p<0.05)，中高风险BACI评分组也呈现相同趋势。但该基因表达与年龄、性别等人口学特征无关，提示其可能作为独立的生物标志物。

这项研究首次系统论证了VRK2在支气管扩张症中的病理作用。从机制上看，作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，VRK2已知参与细胞周期调控和天然免疫应答，其过表达可能通过影响线粒体DNA释放或NF-κB通路激活，加剧气道炎症和结构重塑。临床相关性分析更发现VRK2表达量与BSI、BACI评分显著正相关，这两个评分体系分别预测死亡风险和急性加重风险，暗示该基因可能同时参与疾病发生和进展。

研究的创新性体现在三方面：方法学上创新整合遗传学分析与临床验证；发现VRK2这一全新靶点；首次建立基因表达与支气管扩张症量化评分的关联模型。局限性在于样本量较小且均来自中国人群，未来需要扩大队列验证。该成果为开发VRK2抑制剂提供了理论依据，可能改变当前支气管扩张症缺乏靶向治疗的现状。正如作者所言，这一发现"为克服支气管扩张症当前挑战提供了新方向"，也为其他慢性气道疾病的靶点筛选提供了范式参考。