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生物通讯：2004年4月30日，Howard Hughes医学研究院的研究者发现，一个在多种癌症中经常出现变异的基因——原癌基因K-ras，能够独立引发细胞癌前病变。这一发现证明了原癌基因K-ras能够以某种此前未知的方式引发肿瘤。
突变的K-ras单独可以导致细胞快速增殖这一发现对癌症生物学的中心原则提出了挑战——即必须有两个原癌基因的共同作用才能引发正常的细胞转变为癌细胞。
据这一研究的作者，Howard Hughes医学研究院（Howard Hughes Medical Institute (HHMI) at MIT）的Tyler E.Jacks所说，新的研究揭示：能够抑制K-ras作用的药物应该可以控制细胞癌前损伤的发展，防止病变细胞发展为后期癌症。
ras原癌基因家族对研究很重要，这是因为总体平均约30％的癌症表现出ras家族成员的变异，其中又包括50％的大肠癌和90％的胰腺癌都出现ras家族成员突变。
早前的研究曾显示引入突变的ras基因会导致细胞停止分裂甚至使细胞过早调亡（premature senescence，生物通注），这些发现与胰腺癌前期损伤细胞（pre-neoplastic lesions，生物通注）中出现ras突变的现象矛盾.（生物通注：癌细胞的发展过程：前致癌因子(precarcinogen)经过细胞内代谢成致癌物质影响正常细胞基因——1-2天(intiation)细胞成为癌初始细胞(initiated cell)——催化期(promotion)约10年——癌前期细胞(pre-neoplastic cell)——进行期(progression)数年——癌细胞(neoplastic cell)）
新的实验结果对早前的研究结果提出挑战。Jacks认为出现这种偏差的原因之一是由于当时研究人员引入的是高活性水平的外源的原癌基因，而没有真实的模拟原癌基因引发癌症时的生理条件。
研究者相信新研究更清楚地描绘了癌症早期究竟发生了什么，因为他们精确地调节实验模型使之更好的模拟癌症的真实情况。
研究结果发表在2004年4月出版发行的“Cancer Cell”期刊上。
为更真实的模仿前癌过程（pre-cancerous process，生物通注），Jacks和他的同事构建出一种ras基因家族最常见的K-ras基因的突变基因。研究人员在K-ras基因上做了一点改变，使得其表达蛋白的结构不发生任何实质的变化，从而模拟K-ras原癌基因在自然条件下可能发生的突变。突变基因一直处于关闭状态，直到在细胞中“开启”，开始表达的突变基因以生理水平进行表达，正如在前癌细胞中突然出现一个致癌基因一样。
Jacks说：“我们认为这一点是很重要的，因为编码信号分子的基因的表达水平，显然对于决定它们在细胞生物学、细胞生长、细胞死亡和其他与癌症相关的过程发挥何种作用是很重要的。
当研究人员激活培养的小鼠细胞中的突变k-ras基因时，他们发现这一操作导致两种已知的前期癌症表象：促进增殖和细胞的永生化。
Jacks说，“根据研究结果，我们认为，ras相关信号通路的精确平衡对于确定细胞的最终发展是至关重要的。”“而且，我所怀疑的是早期的工作人为造成通过一个特定途径的信号水平过高，导致细胞循环中断和细胞的过早老化。”
通过研究培养的细胞，研究人员也研究了其他基因的突变对这个系统的影响，例如那些消除肿瘤抑制基因p53的保护作用的基因。通过与突变的k-ras结合，这种突变导致细胞完全转变为癌细胞。
研究者将限制表达水平的k-ras基因引入小鼠体内，发现在肺和大肠中限量表达k-ras基因导致前期癌症细胞的增殖，正如人类癌症中所观察到的。这个基因在小鼠胚胎中的广泛表达是致命的。
Jacks说道，这些研究突出了抗ras药物在治疗初级阶段的癌症过程中的重要性。“这一工作显示出ras突变很可能是在前期癌症损伤增殖的早期驱动者。这将导致特别关注抑制ras通路的研究，不但在癌症治疗，而且在癌症预防领域——也就是阻止前期癌症损伤的发展，防止进一步发展为癌症。
实验结果也提示突变k-ras 不能明显地激活已知的由ras引发细胞增殖信号通路。“我们还在研究这个过程发生的机制，”他说。“但是，这提示ras还有其他下游信号通路，不管知道或者未知，他们事实上促进了细胞地增殖。如果我们能了解这个机制，将有助于我们寻找更多的其他治疗时机以抑制k-ras突变细胞的增殖。
Jacks和他的同事多年来一直从事研究开发更好的癌症小鼠模型，他们采取了一种不同的方法。Jacks说，“我们研究的越多，就越是意识到在这些揭示人类癌症机理的研究过程中，精确的操控生物系统是多么重要。”
生物通评：这个实验最大的意义在于提示我们，在通过基因表达来研究基因功能的时候，应该注意调控表达水平。过量的表达某个基因会扰乱整个细胞中的基因表达网络，可能会导致我们得到错误的结论。在做表达的时候并非总是越多越好。随着检测水平的不断提高，如何能适当的表达应该成为我们关注的问题。
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