端粒调控细胞凋亡新机制

生物通报道，美国罗伯特伍德强生医学院（Robert Wood Johnson Medical School）药理系的科学家近期在芽殖酵母的端粒研究中发现，TOR可诱导端粒机能异常来调节细胞凋亡过程。相关的成果公布在10月的PloS One上。

 

端粒功能失常会导致细胞生长停滞或是细胞死亡，端粒是细胞寿命的指示器。然而，关于端粒对细胞寿命的调控机制一直不为人所知。

 

在本研究中，研究小组以芽殖酵母的端粒cdc13-1为模型，研究TOR对端粒的调控机制。Cdc13-1是一种携带有温度敏感蛋白Cdc13p的端粒。研究者通过实验描绘了TOR（Target of Rapmycin），一种调控细胞生长的营养代谢通路的中枢调节因子，被抑制后可使得Cdc13p

失活，阻止细胞凋亡，却不阻止细胞生长。

 

这就意味着TOR是一种具有独特作用的、新奇的细胞凋亡控制机制，并且TOR调控模式并不影响端粒的长度，通过影响端粒的功能来调节细胞凋亡。

TOR(target of rapamycin)可以感受细胞所处环境的营养状态和能量状态，是一个非常保守的 Ser／Thr蛋白激酶 ，是细胞营养状态 、能量状态的传感器，同时它又是处于 PI3K、Akt／PKB下游的激酶，所以也能感受并整合PI3K信号转导途径传递的生长因子信号，因此 TOR在调节细胞生长和细胞周期中起了非常关键性 的作用 ．目前的研究表明 ，TOR信号转导通路主要参与在翻译水平的蛋白质合成，其调节作用主要集中在以下几个方面：1)通过影响S6K1的活性而调控核糖体的生成 ；2)通过改变 4E—BP1(eukaryotic initiation factor 4E—binding protein1)的磷酸化状态而调控翻译起始复合物的功能；3)通过影响 eEF2K(eukaryotic elongati0n fact0r 2 kinase) 而调控多肽链的延伸。

原文摘要：TOR Regulates Cell Death Induced by Telomere Dysfunction in Budding Yeast

 

【Abstract】

Telomere dysfunction is known to induce growth arrest (senescence) and cell death. However, the regulation of the senescence-death process is poorly understood. Here using a yeast dysfunctional telomere model cdc13-1, which carries a temperature sensitive-mutant telomere binding protein Cdc13p, we demonstrate that inhibition of TOR (Target of Rapamycin), a central regulator of nutrient pathways for cell growth, prevents cell death, but not growth arrest, induced by inactivation of Cdc13-1p. This function of TOR is novel and separable from its G1 inhibition function, and not associated with alterations in the telomere length, the amount of G-tails, and the telomere position effect (TPE) in cdc13-1 cells. Furthermore, antioxidants were also shown to prevent cell death initiated by inactivation of cdc13-1. Moreover, inhibition of TOR was also shown to prevent cell death induced by inactivation of telomerase in an est1 mutant. Interestingly, rapamycin did not prevent cell death induced by DNA damaging agents such as etoposide and UV. In the aggregate, our results suggest that the TOR signaling pathway is specifically involved in the regulation of cell death initiated by telomere dysfunction.

 

附

端粒（Telomere）是染色体末端的DNA重复序列，作用是保持染色体的完整性。细胞分裂一次，由于DNA复制的原因，端粒就缩短一点。一旦端粒消耗殆尽，染色体则易于突变而导致动脉硬化和某些癌症。因此，端粒和细胞老化有明显的关系。

 

端粒DNA是由简单的DNA高度重复序列组成的，染色体末端沿着5'到3' 方向的链富含 GT。在酵母和人中，端粒序列分别为C1－3A/TG1－3和TTAGGG/CCCTAA，并有许多蛋白与端粒DNA结合。端粒DNA主要功能有：第一，保护染色体不被核酸酶降解；第二，防止染色体相互融合；第三，为端粒酶提供底物，解决DNA复制的末端隐缩，保证染色体的完全复制。端粒、着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。同时，端粒又是基因调控的特殊位点, 常可抑制位于端粒附近基因的转录活性（称为端粒的位置效应，TPE）。在大多真核生物中，端粒的延长是由端粒酶催化的，另外，重组机制也介导端粒的延长。