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来自中科院上海生科院生化与细胞所的研究人员发表了题为“Downregulation of the transcription factor KLF4 is required for the lineage commitment of T cells”的文章，揭示了转录因子KLF4调控早期T细胞分化定向的新机制。相关成果公布在Cell Research杂志上。
生物通报道：来自中科院上海生科院生化与细胞所的研究人员发表了题为“Downregulation of the transcription factor KLF4 is required for the lineage commitment of T cells”的文章，揭示了转录因子KLF4调控早期T细胞分化定向的新机制。相关成果公布在Cell Research杂志上。
领导这一研究的是上海生科院生化与细胞所刘小龙研究员，其早年毕业于南昌大学，曾在美国国立癌症研究所从事博士后研究工作，2004年入选中国科学院“****”，现任上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。
已有研究表明，小鼠体细胞可以通过外源表达四个转录因子Klf4、Oct4、c-Myc、Sox2而诱导生成多潜能干细胞（iPS）。这些转录因子通过调控细胞转录网络来维持ES细胞的多潜能性和自我更新能力。但是，到目前为止仍然不够清楚的是，这四个转录因子在成体干细胞以及其向特异的细胞谱系分化时是否具有功能。
最近刘小龙研究组的博士研究生温晓敏等研究发现，在造血干细胞（HSC）分化为T细胞的过程中Klf4的表达发生特异变化，在向T细胞分化前持续表达，但是在向T细胞分化时Klf4表达则被关闭。在胸腺细胞中强制表达Klf4会严重影响DN2到DN3的分化进程，而此时正好是决定多潜能的胸腺祖先细胞是否最终定向分化为T细胞的关键时刻。
强制表达Klf4会影响众多T细胞分化关键调控因子的表达，包括胸腺微环境信号分子（IL-7Ra）、Notch靶标（Deltex1）和转录调控因子（Bcl11a、SpiB、Id1）等。强制表达Klf4还会影响TCRb基因的DNA重排以及胸腺细胞的存活，但是仅引入TCR转基因并不能弥补其造成的分化缺陷。而通过恢复IL-7Ra的表达则能在一定程度上弥补在Klf4转基因鼠中存在的DN1-DN2 和DN2-DN3分化缺陷。该研究不仅揭示下调Klf4表达对于T细胞的早期分化定向极其重要，同时也拓展了对于参与重编程的这四个转录因子在细胞分化过程中所具有特定功能的理解。
除此之外，刘小龙研究组今年还在EMBO Journal杂志上，揭示了丝氨酸/苏氨酸激酶LKB1调控T细胞抗原受体(TCR)信号转导和胸腺细胞阳性选择的分子机制。他们发现LKB1能调控胸腺细胞的阳性选择，这不仅揭示了LKB1调控胸腺细胞分化成熟的新功能，还表明LKB1能够响应并转导细胞外信号。
（生物通：万纹）
原文摘要：
Downregulation of the transcription factor KLF4 is required for the lineage commitment of T cells
AbstractThe roles of the reprogramming factors Oct4, Sox2, c-Myc and Klf4 in early T cell development are incompletely defined. Here, we show that Klf4 is the only reprogramming factor whose expression is downregulated when early thymic progenitors (ETPs) differentiate into T cells. Enforced expression of Klf4 in uncommitted progenitors severely impaired T cell development mainly at the DN2-to-DN3 transition when T cell lineage commitment occurs and affected the transcription of a variety of genes with crucial functions in early T cell development, including genes involved in microenvironmental signaling (IL-7Rα), Notch target genes (Deltex1), and essential T cell lineage regulatory or inhibitory genes (Bcl11a, SpiB, and Id1). The survival of thymocytes and the rearrangement at the Tcrb locus were impaired in the presence of enforced Klf4 expression. The defects in the DN1-to-DN2 and DN2-to-DN3 transitions in Klf4 transgenic mice could not be rescued by the introduction of a TCR transgene, but was partially rescued by restoring the expression of IL-7Rα. Thus, our data indicate that the downregulation of Klf4 is a prerequisite for T cell lineage commitment.
作者简介：
刘小龙
1994年毕业于南昌大学化学系，获有机化学专业学士学位；1999年毕业于中国科学院上海生物化学研究所，获生物化学与分子生物学专业博士学位；1999年至2004年在美国国立癌症研究所(National Cancer Institute, NIH)接受博士后训练，从事细胞免疫学研究；2004年入选中国科学院“****”，现任上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。 胸腺细胞在胸腺的分化成熟过程中经历两个重要生物学事件，一是通过基因V(D)J重排形成T细胞受体高度多样性，以识别和清除种类繁多、千变万化的病原体；二是通过阳性和阴性选择建立免疫功能和自身耐受性，以专一应对异己抗原而对自身无害。功能成熟后的细胞迁移出胸腺，在外周淋巴系统中发挥免疫作用。胸腺细胞的分化成熟在免疫学研究领域一直倍受关注，不但因为此过程是产生功能性T细胞的必经之路，还因为此过程中出现的紊乱通常导致严重免疫缺陷甚至淋巴瘤等恶性疾病。 主要以胸腺细胞为主要研究对象，围绕其分化成熟过程的分子调控机制而展开，在V(D)J重排方面的研究内容包括：TCR基因重排时空性的分子调控机制；DNA甲基化、组蛋白乙酰化等修饰对V(D)J重排等位排斥的影响；重排激活酶RAG介导的适应性免疫演化规律。在阳性和阴性选择方面的研究工作则侧重于CD4/CD8定向分化的分子调控网络，特别是转录因子、转录抑制因子和非编码RNA在此过程中的作用以及细胞辅助性和细胞毒性等免疫功能建立的机理。另外，还研究T细胞在免疫前后的细胞周期调控机制。
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