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来自清华大学生命科学学院，中科院上海药物研究所等处的研究人员首次报道了一种具有阴离子选择性的机械敏感性离子通道的晶体结构，并指出了一种β-barrel结构对这种通道离子选择性的重要意义。相关成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。
生物通报道：来自清华大学生命科学学院，中科院上海药物研究所等处的研究人员首次报道了一种具有阴离子选择性的机械敏感性离子通道的晶体结构，并指出了一种β-barrel结构对这种通道离子选择性的重要意义。相关成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。
文章的通讯作者是清华大学生科院杨茂君研究员，以及上海药物研究所李扬研究员。其中杨茂君研究员早年毕业于吉林大学生命科学院，曾师从王琳芳院士，饶子和院士。他主要从事结构生物学领域的研究工作，曾于2003年在世界上第一个解析了SARS病毒主要蛋白酶的晶体结构，并且发现一种经过修饰的底物类似物可以有效地抑制这一蛋白酶的活性，为设计抗SARS的药物打下了坚实的基础。
生物膜离子通道（ion channels of biomembrane）是各种无机离子跨膜被动运输的通路。离子通道的开放和关闭，称为门控，根据门控机制的不同，离子通道被分为三大类：电压门控性，又称电压依赖性或电压敏感性离子通道；配体门控性，又称化学门控性离子通道；机械门控性，又称机械敏感性离子通道。
其中机械门控性，即机械敏感性离子通道（Mechanosensitive，MS）是指一类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道。这类通道广泛存在于所有原核和真核细胞中，是地球上最古老以及最广泛存在的生物膜上的孔洞。当细胞感受到机械刺激时，这类离子通道可以打开，使溶液中的某些离子被动地顺着浓度梯度通过生物膜。
研究证明，细菌Ms通道，比如典型的大肠杆菌机械敏感性离子通道在低渗情况下能释放渗透剂，然而科学家们对于其离子选择机制，却不是十分清楚。
据报道在这篇文章中，研究人员克隆并检测了60多个物种的MscS的离子选择性，最终成功鉴定到了一个具有强阴离子选择性的通道蛋白。经过多年的不懈努力，研究组解析了其晶体结构并对其离子选择机制进行了研究。
长久以来，基于对细菌MscS的研究，人们一直认为离子进入这类通道是通过位于其胞内区侧面的7个孔洞。然而，杨茂君研究组通过对晶体结构的分析发现，相比7个孔洞而言，位于该通道胞内区底部的β桶结构域很可能是更主要的离子入口。
令人惊奇的是，体内和体外的电生理实验表明，将该通道和大肠杆菌MscS的β桶结构域互换之后，两个通道的离子选择性竟然也随之互换，这充分验证了他们之前的推测。通过进一步的突变体实验，杨茂君研究组成功找到了该结构域介导离子选择性的关键氨基酸残基，进而提出了该通道的阴离子选择机制模型。
多年以来，离子通道的离子选择机制一直是生物学的研究热点。Roderick MacKinnon更是因为在钾离子通道结构和机制研究中的杰出贡献获得了2003年的诺贝尔化学奖。相比之下，阴离子通道的离子选择机制则一直存在争议。
这项研究为理解阴离子如何被通道蛋白所选择这一基本问题提供了新的视点，同时也为研究这类最古老的通道蛋白提供了新的思路。
原文摘要：
Structure and molecular mechanism of an anion-selective mechanosensitive channel of small conductance
Mechanosensitive (MS) channels are universal cellular membrane pores. Bacterial MS channels, as typified by MS channel of small conductance (MscS) from Escherichia coli (EcMscS), release osmolytes under hypoosmotic conditions. MS channels are known to be ion selective to different extents, but the underlying mechanism remains poorly understood. Here we identify an anion-selective MscS channel from Thermoanaerobacter tengcongensis (TtMscS). The structure of TtMscS closely resembles that of EcMscS, but it lacks the large cytoplasmic equatorial portals found in EcMscS. In contrast, the cytoplasmic pore formed by the C-terminal β-barrel of TtMscS is larger than that of EcMscS and has a strikingly different pattern of electrostatic surface potential. Swapping the β-barrel region between TtMscS and EcMscS partially switches the ion selectivity. Our study defines the role of the β-barrel in the ion selection of an anion-selective MscS channel and provides a structural basis for understanding the ion selectivity of MscS channels.
作者简介：
杨茂君研究员
1975年12月生，1995年9月进入吉林大学生命科学院生物化学专业学习，1999年8月免试进入中国协和医科大学基础医学研究所，师从王琳芳院士攻读生物化学与分子生物学博士学位，2001年10月由于合作研究的需要进入清华大学饶子和院士实验室从事结构生物学研究，2003年获得理学博士学位。2003年12月至2004年3月在德国Lubeck大学做高级访问学者，2004年6月进入美国西南医学中心从事博士后研究。
主要从事结构生物学领域的研究工作。2003年至2008年5年间在国际权威学术杂志发表学术论文19篇，其中12篇为第一作者。2003年6月，在世界上第一个解析了SARS病毒主要蛋白酶的晶体结构，并且发现一种经过修饰的底物类似物可以有效地抑制这一蛋白酶的活性，为设计抗SARS的药物打下了坚实的基础。在攻读博士学位期间，在PNAS、JBC等杂志发表SCI论文10篇，其中第一作者6篇。在美国西南医学中心3年多的时间里，发表第一作者论文6篇。解析了组蛋白去甲基化酶LSD1及其辅助蛋白COREST的复合体晶体结构，研究并设计了专一性很强的抑制剂，目前对这些抑制剂的抗癌活性鉴定已经取得了可喜的成果。此外，还在调控细胞有丝分裂方面具有重要功能的蛋白质Mad2及能够抑制其功能的蛋白质p31Comet的功能与结构方面进行了深入的研究，其中部分实验结果以第一作者发表在Cell、PLoSBiology、Mol Cell（两篇）、Nat Struct Mol Biol、Biochemistry等杂志上。
目前研究方向主要为细胞有丝分裂检查点相关蛋白质的结构与功能研究及癌症发生相关蛋白质的结构与特异性抑制剂的筛选与设计研究。
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