华东师范大学Cell子刊解析重要代谢通路

生物通报道  来自华东师范大学、同济大学等处的研究人员证实，E3泛素连接酶RNF152通过使RagA GTPase泛素化抑制了哺乳动物靶蛋白雷帕霉素复合物1(mTORC1)激活。这一重要的研究发现在线发表在4月30日的《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

任职于华东师范大学和同济大学的王平（Ping Wang）教授是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向是泛素化修饰与疾病细胞信号转导。

细胞需要根据当前的环境信号调整自己的大小和生长速度。人们发现，mTORC1通路可以感知细胞应激、生长因子、以及营养物质的可用性（比如氨基酸和葡萄糖），并在此基础上控制细胞生长和机体的内部平衡。这一通路一直是科学家们关注的热点（延伸阅读：Science解密重要代谢信号通路 ）。

在营养物质（氨基酸）存在的情况下，Rag GTPase会将mTORC1招募到溶酶体使其激活，但直到现在人们对Rag的具体调控机制仍知之甚少。Rag蛋白家族是类似Ras的小GTPase。

在这篇文章中研究人员确定，锚定于溶酶体的E3泛素连接酶RNF152通过靶向RagA造成K63位泛素化，充当了mTORC1信号通路至关重要的负调控因子。RNF152以一种氨基酸敏感性方式与RagA互作使得RagA泛素化。RagA泛素化位点突变可以破坏RNF152的这一效应，促进RagA介导的mTORC1激活。RNF152介导的泛素化为RagA招募抑制子GATOR1蛋白质复合物建立了一个锚定点。RNF152敲除可导致mTORC1过度激活，并保护了细胞免于氨基酸饥饿诱导的自噬。

因此，这项研究揭示出了通过RNF152介导的RagA K63位泛素化来调节mTROC1信号的一种新机制。

（生物通：何嫱）

作者简介：

王平

1997年毕业于复旦大学生命科学学院生物系， 获理学学士学位；2002年7月毕业于中科院上海细胞与生化研究所，获分子细胞生物学博士学位；2003年到2008年先后在美国明尼苏达大学、康地涅克大学及耶鲁大学药学系做博士后研究。2008年7月受聘于华东师范大学， 任教授及博士生导师。2015年2月受聘于同济大学生命科学与技术学院/同济大学转化医学高等研究院任教授及博士生导师。

科研方向: 泛素化修饰与疾病细胞信号传导：
(1) 炎症信号传导：炎性细胞如中性粒细胞发生定向迁移的分子机制；血管内皮细胞在炎症发生中的作用及调控机制；炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附的分子机制；炎症相关重大疾病。
(2) 肿瘤信号传导：肿瘤发生发展及转移中的重要调控蛋白（如AKT/Myc/PTEN/KLFs等）的翻译后修饰如泛素化及类泛素化、磷酸化及乙酰化以及与肿瘤发生的关系。
(3)干细胞信号传导：干细胞干性维持及分化过程中关键蛋白的翻译后修饰如泛素化、磷酸化及乙酰化调控。
(4)药物筛选: 基于泛素化修饰系统的药物筛选。
 
所获荣誉：
2012年          基金委优秀青年基金计划支出
2011年          上海市‘曙光学者’人才计划
2010年           教育部新世纪人才计划
2009年          上海市‘青年科技启明星’人才计划
2006年           AHA  Postdoctoral fellowship
2000年          中科院地奥奖学金
1999年           中科院伟华奖学金

生物通推荐原文摘要：

The Ubiquitination of RagA GTPase by RNF152 Negatively Regulates mTORC1 Activation

mTORC1 is essential for regulating cell growth and metabolism in response to various environmental stimuli. Heterodimeric Rag GTPases are required for amino-acid-mediated mTORC1 activation at the lysosome. However, the mechanism by which amino acids regulate Rag activation remains not fully understood. Here, we identified the lysosome-anchored E3 ubiquitin ligase RNF152 as an essential negative regulator of the mTORC1 pathway by targeting RagA for K63-linked ubiquitination. RNF152 interacts with and ubiquitinates RagA in an amino-acid-sensitive manner. The mutation of RagA ubiquitination sites abolishes this effect of RNF152 and enhances the RagA-mediated activation of mTORC1. Ubiquitination by RNF152 generates an anchor on RagA to recruit its inhibitor GATOR1, a GAP complex for Rag GTPases. RNF152 knockout results in the hyperactivation of mTORC1 and protects cells from amino-acid-starvation-induced autophagy. Thus, this study reveals a mechanism for regulation of mTROC1 signaling by RNF152-mediated K63-linked polyubiquitination of RagA.