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TLR7基因是SARS-CoV-2免疫应答中的一个重要角色，这一发现可能会对COVID-19的理解和治疗产生重大影响。
根据现有数据医生认为，冠状病毒SARS-CoV-2主要引起老年慢性病患者的严重症状。
然而，内梅亨大学医学中心的医生和研究人员发现，分别来自两个家庭的两对同胞兄弟，之前明明很健康，却接二连三地被送进重症监护室机械通气，于是，他们开始怀疑遗传因素在损害他们的免疫系统方面起着关键作用。他们的研究确认TLR7基因是SARS-CoV-2免疫应答中的一个重要角色，这一发现可能会对COVID-19的理解和治疗产生重大影响。
2020年上半年，两个年幼的兄弟患上了严重的SARS-CoV-2病毒，不得不在ICU进行机械通气。其中一人死于感染，另一人痊愈。在其他健康的年幼兄弟中，严重的病程相对罕见，特别这种病毒似乎主要影响老年人。这一观察引发了一位细心的临床遗传学医生的好奇心。她联系了她在内梅亨的同事，他们随后调查了为什么这两个年幼的兄弟受到如此严重的影响。
遗传因素
遗传学家Alexander Hoischen说：“在这种情况下，你会立刻怀疑遗传因素是否会起作用。因为感染而生病总是病毒和人类免疫系统之间的相互作用。同一个家庭的两个兄弟病得这么重，可能只是巧合。但也有可能是免疫系统的先天错误起了重要作用。我们与内梅亨的多学科团队一起研究了这种可能性。”
一条X染色体
对两兄弟的所有基因（统称外显子）进行测序，研究人员对数据进行了梳理，寻找可能的共同原因。“我们主要研究的是免疫系统基因。我们知道这些基因中有几个位于X染色体上，而与两对兄弟有关的X染色体基因最为可疑。女性携带两条X染色体，而男性除了X染色体外还有一条Y染色体。因此，男性只有一个X染色体基因的拷贝。如果男性在这种基因上有缺陷，就没有第二个基因可以像女性一样接管这个角色，”博士生 Cas van der Made说。
基因鉴定
这项研究很快发现了Toll样受体7，简称TLR7的基因突变。TLR基因是一个受体家族，在识别病原体（如细菌和病毒）和激活免疫系统中具有重要作用。
Hoischen说：“TLR7基因的遗传密码中少了几个字母。因此，不能正确读取代码，几乎不产生任何TLR7蛋白。迄今为止，TLR7功能从未与先天免疫错误相关。但出乎意料的是，我们现在有迹象表明TLR7对于抵御这种冠状病毒至关重要。因为，免疫系统没有得到病毒入侵的信息，病毒似乎可以不受干扰地复制。这些小家伙的TLR7几乎不存在，这可能是他们患病严重的原因。”
附加确认
然后，出乎意料的是，医生和研究人员遇到了另一对兄弟，他们也患了COVID-19的重病。同样，都不到35岁。他们两人也在重症监护室接受机械通气。遗传学的作用问题变得更加明显，研究人员通过“快速临床外显子组”方法研究了这两兄弟的遗传密码。“这次我们没有发现缺失，没有字母丢失，只是TRL7基因的一个DNA字母出现了一个拼写错误。然而，对该基因的影响是一样的，因为这些兄弟也不能产生足够的功能性TLR7蛋白。突然间，我们有四个同一基因有缺陷的年轻人，他们都因SARS-CoV-2病毒而病重，”Hoischen说。
在防御中的重要作用
Van der Made和他的同事研究了TLR7受体功能不正常的后果。“一旦被激活，TLR7就会触发干扰素的产生，这是抵御病毒感染所必需的蛋白质信号，在抗击SARS-CoV-2病毒的斗争中，这种免疫反应可能更为重要。当我们模拟冠状病毒感染时，我们发现没有正常功能的TLR7患者的免疫细胞几乎没有反应，产生的干扰素也很少。这些测试清楚地表明，这种病毒似乎可以自由控制没有正常功能的TLR7的人，因为它（病毒）没有被免疫系统识别。”
后果
“由于两个家庭的四个兄弟患了严重的疾病，严重到让其中一个年轻人丧命，我们发现了这种情况，”Hoischen说。“它似乎是一种非常特殊的异常，一种免疫缺陷，主要与这种冠状病毒有关。这四名男子此前都没有患过与免疫有关的疾病。这是我们第一次将免疫临床现象与TLR7联系在一起。”
“这一发现不仅使我们对免疫系统的基本工作有了更多的了解，而且可能对严重疾病的COVID-19患者的治疗产生重要影响，”免疫学家和传染病学家Frank van de Veerdonk说。“干扰素可以作为一种治疗手段。目前他们还在调查使用干扰素是否确实有帮助。”
原文检索：Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19
（生物通：伍松）
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