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在一项新的研究中，一种名为MARK2的酶被鉴定为细胞中一个关键的应激反应开关。
约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的研究人员在一项研究中发现，一种名为MARK2的酶是细胞中一种关键的应激反应开关。这种应激反应的过度激活可能是导致神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和肌萎缩侧索硬化症）脑细胞损伤的一个原因。这一发现将使MARK2成为研究其在这些疾病中可能作用的焦点，并最终可能成为神经退行性疾病治疗的一个靶点。
除了它与神经退行性疾病的潜在相关性外，这一发现是对基本细胞生物学理解的一个进步。
描述这一发现的论文发表于3月11日的《公共科学图书馆生物学》（PLoS Biology）网站上，这项研究的重点是细胞对“蛋白毒性”应激的反应——细胞主要部分内受损或聚集的蛋白质的积聚，这是神经退行性疾病的一个中心特征。众所周知，细胞对这种应激的反应是通过减少新蛋白的产生，而信号酶可能介导了这种反应。在排除其他信号酶后，研究人员能够证明信号酶MARK2具有这种作用。
“对这种以前未被认识的信号通路的进一步研究应该扩大我们对细胞中蛋白质调节以及这一过程在人类疾病发展中的作用的理解，”Jiou Wang博士说，布隆伯格学院生物化学和分子生物学系教授。
阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病共同折磨着全世界超过5000万人。迄今为止，还没有任何一种延缓疾病的治疗方法，更不用说治愈了，这主要是因为它们的病因尚不清楚。
神经退行性疾病的一组可能的病因与蛋白质毒性应激和脑细胞的反应有关。当这种反应被激活，减少蛋白质合成时，理想的情况是使细胞在蛋白毒性应激下的蛋白质负荷最小化，从而使其从应激中恢复。但是，蛋白质合成的长期减少最终可能会使细胞缺乏所需的蛋白质，对其造成伤害，并可能引发细胞死亡。在其他情况下，问题可能是蛋白毒性应激反应的失败，而不是过度激活，因此蛋白过载会导致细胞损伤或死亡。
要完全理解这两种情况，科学家需要了解感知蛋白毒性应激并开启蛋白毒性应激反应的信号通路。Wang和他的同事们在他们的新研究中开始发现它。
和这个领域的其他人一样，研究小组已经知道，这个通路末端的分子关闭了蛋白质的产生，是一类广泛的信号酶激酶的成员。他们也事先知道有几种特殊的激酶以同样的方式关闭蛋白质的生产，但对其他类型的细胞应激，如病毒感染作出反应。这项研究的挑战是在细胞的主要部分找到一种特定的激酶，这种激酶在蛋白毒性应激下启动这个开关。
研究人员首先通过筛选一个大型数据库，将激酶MARK2确定为他们研究的几个候选物之一，这个数据库是由先前的研究产生的，它们可能作用于多种激酶和蛋白质。通过各种无细胞和细胞培养实验，他们发现MARK2和其他候选激酶都不能关闭细胞中的蛋白质制造机制，以应对蛋白质毒性应激，即使其他四种已知的蛋白质关闭激酶都不存在。
从信号通路的上游看，研究小组发现，MARK2被另一种信号激酶PKC&delta；激活，PKC&delta；在蛋白毒性应激条件下发挥MARK2激活作用，从而有效地充当蛋白毒性应激传感器。
作为对这些发现的临床相关性的初步检查，研究人员检查了家族性肌萎缩侧索硬化症的小鼠模型和人类肌萎缩侧索硬化症患者的脊髓组织样本。他们发现，与非ALS小鼠和人类相比，PKC&delta；-MARK2通路在这些病例中高度活跃。
“这些发现与ALS中PKC&delta；-MARK2通路高度活跃并减少蛋白质生成的观点一致，长期而言，这有助于疾病进程，“Wang说。
在阐明了这一途径的基本原理之后，Wang和同事们现在正计划在不同的神经退行性疾病模型中对其进行研究，以确定这一途径是否可以作为治疗此类疾病的靶点。”；-MARK2通路最终将被证明不仅与神经退行性疾病有关，而且与包括癌症在内的许多其他疾病有关
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