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多伦多大学和大学健康网络的研究人员已经证明，肠道中的益生菌乳酸菌可以通过影响胰腺肿瘤微环境(TME)中的巨噬细胞的功能来破坏胰腺癌的免疫，并刺激癌症的生长。他们认为，研究结果可能会指向更个性化的癌症治疗。
多伦多大学(University of T)和大学健康网络(University Health Network, UHN)的研究人员已经证明，肠道中的益生菌乳酸杆菌是如何通过影响胰腺肿瘤微环境(TME)中的巨噬细胞的功能来破坏胰腺癌的免疫并促进癌症的生长的。他们认为，研究结果可能会指向更个性化的癌症治疗。
最新报道的研究表明，乳酸杆菌——一种被认为可以促进肠道健康的细菌——通过对膳食色氨酸(Trp)的代谢影响巨噬细胞的功能，色氨酸是植物和动物类食品中的蛋白质中发现的一种必需氨基酸。该团队的实验表明，微生物色氨酸代谢产生的代谢产物激活了巨噬细胞中的芳香烃受体(AHR)，而巨噬细胞是一种组织内的免疫细胞，被认为在肿瘤生长和转移中发挥重要作用。他们的结果还表明AHR水平与胰管腺癌(PDAC)的进展、免疫抑制和患者生存相关。
“大多数研究关注的是微生物组和癌症结果之间的正相关关系，”特蕾西·麦格哈博士说，她是T大学特默蒂医学院的免疫学教授，也是UHN玛格丽特公主癌症中心的高级科学家。“这项工作关注的是微生物群与癌症的负相关性，并表明在某些条件下，微生物群的组成可能会产生负面影响。”McGaha及其同事在《免疫》杂志上发表了一篇题为《色氨酸衍生的微生物代谢物激活肿瘤相关巨噬细胞中的芳香烃受体以抑制抗肿瘤免疫》的论文。他们得出结论，“最终，数据表明，膳食色氨酸是PDAC TME免疫表型的关键驱动因素，通过微生物组代谢作为吲哚的来源……因此，微生物代谢物激活巨噬细胞中的AHR，驱动巨噬细胞极化和PDAC结果。”
作者指出，胰腺癌是加拿大第三大致命癌症，尽管相对罕见。在过去的30年里，这种疾病的患者在生存率上并没有看到与其他癌症患者相同的改善。因此，尽管癌症治疗取得了关键进展，但胰腺癌患者的预后仍然“严峻”，因为这种癌症表现出对包括检查点封锁在内的治疗方法的抵抗。
该团队补充说，患者的微生物群似乎会影响PDAC的结果。“在长期PDAC幸存者中，微生物群落多样性的增加与TME的生存和免疫功能相关。”已报道的小鼠粪便移植研究也表明，微生物群可促进或抑制肿瘤进展，并影响TME细胞组成。
吲哚是由微生物色氨酸代谢产生的一类代谢物，可以激活AHR, AHR是一种调节基因表达的蛋白质，可以在身体其他部位产生有益的炎症和免疫抑制。“AHR是色氨酸代谢产物的传感器，也是免疫的有效调节器，”研究人员指出。
他们最新报道的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)中AHR的缺失或抑制导致胰腺癌的生长减少，对治疗更敏感，炎症T细胞的数量增加。他们写道:“……我们在PDAC TAMs中删除了AHR，或者在药理学上抑制了AHR的活性。”AHR功能的丧失导致肿瘤大小减少，AHR缺失的TAMs获得了肿瘤内IFNγ+CD8+ T细胞增加的促炎表型。相反地，AHR的激活阻碍了这些有益的影响。
有趣的是，吲哚化合物的微生物生产被发现是AHR活性的关键驱动因素。McGaha说，他很惊讶微生物组对AHR和免疫功能有如此大的影响。McGaha说:“我们一开始并没有考虑到微生物组，我们只是对AHR作为肿瘤微环境中的一个因素感兴趣。”“但是当我们阻断哺乳动物能够激活AHR的基因时，就没有效果了。”
随后，研究人员开始关注乳酸菌，部分原因是之前的研究表明，这种细菌与AHR活性和炎症减轻有关，而这两者都能促进癌症的生长。在他们最新报道的工作中，该团队与免疫学教授达纳·菲尔波特(Dana Philpott)博士合作，测试了这种细菌对胰腺癌手术模型小鼠的影响。
他们还用单细胞分析技术推动了该项目的发展，单细胞分析是一种提供单个细胞基因组规模数据的技术。McGaha补充说:“这对我们来说是无价的，可以看到巨噬细胞和其他免疫细胞的基因表达模式中的群体反应，以及它们周围发生了什么。”
研究人员还对人体组织样本进行了测试，并分析了人体试验的数据。他们的发现表明AHR高表达与疾病进展、免疫抑制和患者生存相关。“在人类PDAC样本中，AHR表达与快速疾病进展和死亡率，以及免疫抑制TAM表型相关，”该团队指出。“泛癌分析显示，与大多数其他癌症类型相比，PDAC表现出更高的AHR……在PDAC患者中，AHR表达低于中位数与中位数以上患者的总生存期(OS)相关。”
为了帮助解决更有效治疗的迫切需求，McGaha正在与UHN的临床科学家一起进行一项名为PASS-01的临床试验。这项研究是与加拿大和美国其他癌症中心合作的，旨在发现患者对化疗反应的个性化预测因素。研究组将收集化疗前后的粪便样本，以寻找乳酸菌的富集情况，以及该细菌是否与治疗反应、患者生存相关，以及观察其在肿瘤环境中的作用。McGaha说:“作为一名基础科学家参与转化研究是令人兴奋的，看到内科科学家对这项工作感兴趣也很高兴。”
正如作者进一步指出的，“一项针对AHR的首个人类临床试验已经在晚期实性肺、结直肠和尿路上皮肿瘤患者中启动(clinicalTrials.gov标识:NTC04069026)，表明AHR抑制可能适用于多种癌症类型。最终，这些试验将为AHR是否为癌症治疗的合法靶点提供一个决定性的测试。”
从长远来看，McGaha实验室将寻求对免疫细胞如何与微生物群相互作用有更深入的了解。他们进一步指出:“我们在AHR、免疫功能、吲哚和微生物组成分之间确定的联系可能为预测患者预后提供有用的预后指标。”“我们的结果表明，针对微生物组的免疫反应可以对治疗产生有意义的影响，增强微生物组的操作方法，或者可能通过精确抑制对微生物代谢物的反应来绕过控制微生物组的需要。”
他们希望改善有希望的治疗方法，如粪便微生物群移植，这种方法由于肠道细菌的复杂性和多样性而受到阻碍，或者尝试一种新的方法。McGaha说:“通过对微生物代谢物的免疫反应的精确定位，我们有可能不需要操纵微生物群。”“这是我们想要探索的一个很酷的新方向。”
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