编辑推荐：
血液学家Jason Gotlib希望对肥大细胞增多症患者进行更有效的治疗。他的研究导致美国食品和药物管理局批准了两种新疗法。
2015年，莎莉·沃森(Sally Worthen)的大腿和躯干出现了持续的瘙痒皮疹。作为一名活跃的马术运动员，这位南加州居民一开始并没有太在意。“我去看了几位皮肤科医生，他们问我是否换了洗衣粉或护肤品，”69岁的沃森回忆说。
一位皮肤科医生从她的一个伤口上取了样本，然后把她介绍给当地的一位血液学家，后者要求她做骨髓活检和进一步的实验室研究。不久，沃森接到了医生的电话。
“她很难过，”沃森说。
沃森患有晚期全身肥大细胞增多症(SM)——一种罕见但致命的血癌，预期寿命不到几年。但她并没有感到不舒服。
“当时，fda还没有批准对莎莉这种类型的疾病进行治疗，”沃森的丈夫比尔(Bill)是一名医疗产品专家，他回忆说，这是美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)的缩写。唯一的治疗方法是化疗，当莎莉·沃森感觉良好时，他们不愿意接受化疗。相反，这对夫妇致力于研究其他选择。
他们了解到一种名为米多妥林的药物用于晚期SM患者的国际二期临床试验。
斯坦福医学院血液学教授，医学博士Jason Gotlib监督了这项试验。
晚期SM是由一种被称为肥大细胞的白细胞增生引起的，肥大细胞可以在几个器官中发现，包括骨髓、脾脏、肝脏、胃肠道、淋巴结和皮肤。肥大细胞分泌大量分子，包括组胺和胰蛋白酶，介导身体的过敏和炎症反应。肥大细胞增多症可发生在皮肤上，也可发生在全身，影响到多个器官。
萨利和比尔Worthen Joachim Sabisch
SM患者会出现潮红、瘙痒、腹泻，在某些情况下，还会出现危及生命的过敏反应。在疾病的晚期，肥大细胞浸润器官导致器官损伤的迹象，如血液计数低、肝功能异常、吸收不良伴体重减轻和骨折。
2017年初，Worthen第一次访问斯坦福大学的Gotlib时，她感觉不太好。她非常疲劳，长了大面积、弥漫性皮疹。她的体重下降，并经历了严重的胃肠道副作用和脾脏肿大。
“总的来说，她的生活质量很差，”戈德利卜说。Worthen的胰蛋白酶水平——疾病严重程度的标志——超过600;正常的是11.5或更少。
大约95%的晚期SM病例是由一种名为KIT的蛋白质突变引起的，这种蛋白质驱动肥大细胞的增殖。KIT属于一个叫做酪氨酸激酶的蛋白质家族。这种被称为D816V的突变使KIT蛋白始终处于激活状态，向肥大细胞发出信号，使其继续分裂。
尽管一种名为伊马替尼(imatinib)的药物已被批准用于晚期SM，但它对D816V突变无效(尽管它可能对KIT正常或其他基因突变的罕见SM患者有用)。
Gotlib建议Worthen参加他领导的一种名为avapritinib的药物的一期临床试验，这种药物的作用机制类似于米多司汀，但不太可能引起严重的副作用，因为它只针对KIT蛋白。尽管该试验的设计主要是为了测试avapritinib的安全性，并确定患者的最佳剂量，但Worthen渴望参与。
“莎莉瘦了20磅;她吃不下去任何食物，”比尔·沃森说。“我们说过我们愿意做任何事。要么试试，要么去死。”
gottlib说:“Avapritinib比midosalin更具选择性。”“它是专门设计用来抑制KIT D816V突变的，其他靶点很少。米多斯托林在治疗晚期SM方面迈出了一大步，但它还能治疗其他几个靶点，而阿瓦替尼更有效。”
杰森Gotlib
当Sally Worthen加入avapritinib试验时，她经历了一个戏剧性的变化。“几个月内，她的胰蛋白酶水平就像石头一样下降了，”她的丈夫说。“她的伤痕开始消失，她又能吃东西了。”Worthen的骨髓活检显示肥大细胞数量迅速减少，脾脏开始萎缩。
“我简直不敢相信;这就像一个奇迹，”她说。
戈特利布说:“莎莉和其他经历了显著改善的病人一样。”“他们一起描绘了这种药物的效果。”
在EXPLORER试验中评估的53例晚期SM患者中，75%的患者至少从该药物中获益，36%的患者完全缓解。该药并非没有副作用，可能包括面部肿胀、腹泻、恶心和疲劳。血小板计数低的患者也有颅内出血的风险。
随后一项名为PATHFINDER的二期临床试验的中期结果导致FDA于2021年6月批准了avapritinib。这两项试验的结果同时发表在12月的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上。戈德利卜是这两篇论文的资深作者和主要作者。
“我们现在有两种药物被批准用于晚期SM的一线治疗，”Gotlib说。“这是靶向治疗一种罕见疾病的有效性的一个非常好的例子，我很高兴看到它如何改善了这些患者的生活。”
治疗让Worthen恢复了她的生活，包括重新开始骑马。她现在依靠定期的血液测试来确保她的疾病没有复发。她说:“慢慢地，我变得更强壮了，现在我感觉回到了生病前的状态。”“我感到非常、非常幸运和感激。”
生物通 版权所有
