在医学领域，罕见病一直是临床诊断的难题。全球约 3.5 亿人受罕见病影响，这些疾病大多源于遗传，严重时可危及生命或导致慢性残疾，给患者带来沉重的疾病负担。然而，由于缺乏经验丰富的医生，以及众多罕见病之间症状复杂、难以区分，临床诊断率一直不尽如人意。例如，医生可能因从未见过某种罕见病而无法正确识别其症状，或者在面对大量具有相似症状的疾病时难以做出准确诊断。为了解决这些问题，来自清华大学、北京协和医院等机构的研究人员开展了一项关于罕见病诊断的研究，相关成果发表在《npj Digital Medicine》杂志上。
研究人员开发了 PhenoBrain，这是一个全自动的人工智能流程，旨在通过电子健康记录（EHR）对罕见病进行差异诊断。PhenoBrain 主要包含两个关键模块：表型提取模块和差异诊断模块。
在表型提取模块中，研究人员使用了基于深度学习的自然语言处理（NLP）方法 PBTagger。PBTagger 首先利用 TopWORDS 算法从 EHR 中识别医学术语，然后通过基于孪生 ALBERT 网络和判别深度度量学习（DDML）开发的 HPO 链接模型，将这些医学术语映射为 HPO 标准表型。为了评估 PBTagger 的性能，研究人员将其与基于标准词典的 NLP 方法进行比较，结果显示 PBTagger 在从中文 EHR 数据中提取疾病相关表型方面表现更优，其召回率达到 0.824，F1 分数为 0.732 。
差异诊断模块则利用提取的 HPO 表型来预测罕见病的排名。该模块整合了 OMIM、Orphanet 和 CCRD 等多个罕见病知识库的信息，涵盖了 9260 种罕见病的表型注释。在此基础上，PhenoBrain 采用了 17 种机器学习方法进行差异诊断，其中包括研究人员新开发的 5 种方法，如语义相似性度量模型（ICTO）、基于概率图的贝叶斯模型（PPO）等。
研究人员使用了多种数据集对 PhenoBrain 进行评估，这些数据集分为公开数据集和来自北京协和医院（PUMCH）/ 国家罕见病注册系统（NRDRS）的数据集。在公开测试集和 PUMCH 相关数据集上的实验结果表明，PhenoBrain 的 5 种新计算方法性能均优于 12 种基准方法。例如，PPO 模型在公开测试集中达到了中位数排名 4.0，前 3 召回率 0.467，前 10 召回率 0.613；集成方法在所有数据集上表现出色，其在合并的 EHR 数据集（PUMCH-L 和 PUMCH-ADM）上平均中位数排名 3.3，前 3 召回率 0.513，前 10 召回率 0.654 。
在人机对比实验中，研究人员选取了 PUMCH 五个临床科室的 75 例患者数据，对比了 PhenoBrain 与 50 名专科医生以及大型语言模型（如 ChatGPT 和 GPT-4）的诊断性能。结果发现，PhenoBrain 的平均前 3 召回率为 0.613，前 10 召回率为 0.813，显著优于医生借助外部辅助的诊断结果（前 3 召回率 0.511，前 10 召回率 0.524），也超越了 ChatGPT 和 GPT-4 。
此外，研究人员还进行了人机协作实验，将医生的诊断结果与 PhenoBrain 的预测结果相结合。结果显示，这种协作方式显著提高了诊断准确率，前 1 召回率达到 0.677，前 3 召回率达到 0.768 。
研究结论表明，PhenoBrain 在罕见病诊断方面展现出强大的性能，能够有效诊断多种罕见病，且在多个国家的数据集上表现稳健。它不仅超越了专科医生的诊断能力，还能与医生的专业知识互补，有望融入临床工作流程，提高罕见病的诊断效率和准确性。
然而，该研究也存在一定的局限性。例如，当前版本的 PhenoBrain 未将遗传信息纳入诊断过程，且由于许多罕见病症状相似，仅依靠住院文本信息难以做出准确诊断。此外，验证研究采用回顾性设计，未对表型信息不足的病例进行研究。但总体而言，PhenoBrain 为罕见病诊断提供了一种创新且有价值的解决方案，为未来的临床实践和研究开辟了新的方向。
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