综述：免疫检查点抑制剂的长期毒性

本综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICIs）引发的慢性免疫相关不良事件（irAEs）的流行病学特征、发病机制及临床管理策略。文章重点剖析了内分泌系统（如甲状腺炎、垂体炎）及风湿性疾病（如关节炎）等高慢性化风险的毒性，并探讨了抗细胞因子（如IL-6阻断剂）等新型治疗方向，为肿瘤免疫治疗的长期安全管理提供了重要参考。

1 引言

免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了癌症治疗的格局，为多种晚期癌症患者带来了持久的治疗反应并显著提高了生存率。然而，其通过阻断CTLA-4、PD-1/PD-L1及LAG-3等抑制性通路来“松刹车”以激活抗肿瘤免疫的机制，也会导致免疫系统对正常器官的误攻击，从而引发独特的自身免疫样副作用，即免疫相关不良事件（irAEs）。

2 病理生理学：从急性到慢性

irAEs的确切病理生理复杂且未完全明晰。其核心在于解除对T细胞等免疫细胞的抑制，导致其异常活化。近期研究揭示了组织驻留记忆T细胞（T_RM cells）在皮肤和胃肠道（GI）irAEs发生中的关键作用。这些细胞表现出Th1/Tc1极化表型，产生促炎细胞因子。细胞因子失调，如CXCR3及其配体IFN-γ的上调，也参与其中，通过增强T细胞募集来维持慢性炎症。

为何部分irAEs会慢性化仍知之甚少。假说包括受影响器官内持续的免疫激活和失调，以及患者的遗传易感性、既往自身免疫病史等因素。慢性化的一种明显原因是免疫介导的关键细胞被破坏至临界阈值，导致不可逆的损伤（“耗竭”），这在内分泌病中尤为典型。另一种表型则可概念化为“闷烧性炎症”，即持续的炎症反应，见于ICI诱导的关节炎或心肌炎。区分这两种表型对制定个性化治疗方案至关重要。

3 特定器官系统

3.1 内分泌系统

内分泌irAEs非常普遍，发生率在10%至40%之间，并且慢性化率最高，约83%的急性内分泌病会转变为慢性病。甲状腺功能减退是最常见的内分泌irAE，通常由一过性甲状腺毒症发展而来，且通常是永久性的，需终身接受左甲状腺素替代治疗。ICI诱导的垂体炎发生率约为1.9-14%，更常见于接受CTLA-4抑制剂或联合治疗的患者。它常导致永久性的垂体功能减退，约69-100%的患者需要终身糖皮质激素替代治疗，约50%的患者会出现继发性甲状腺功能减退。ICI诱导的糖尿病 mellitus（ICI-DM）虽罕见（0.2-1%），但病情严重，常表现为糖尿病酮症酸中毒，需终身胰岛素治疗。

3.2 风湿性疾病

风湿性irAEs（Rh-irAEs）也是一个重要问题，最常与抗PD-1/PD-L1疗法相关。炎症性关节炎是最常见的Rh-irAE，发生率约2-3%。其慢性化率较高，一项研究发现17.8%的患者在平均随访1年后仍有持续性关节炎。治疗取决于严重程度，可使用非甾体抗炎药、低剂量固醇类或疾病修饰抗风湿药（DMARDs）。其他表现包括 polymyalgia rheumatica（PMR）样综合征、肌炎、干燥综合征等。其中，肌炎尤其严重，若合并心肌炎，死亡率可达24%。

3.3 胃肠道

ICI诱导的结肠炎在抗CTLA-4治疗中更常见（高达10%），而抗PD-1/PD-L1疗法中为2-5%。症状通常包括腹泻、腹痛等。大多数病例最终会消退，慢性化并不常见。ICI诱导的肝炎发生在2-10%的患者中，通常表现为无症状的肝酶升高，慢性化也少见。胰腺炎和胰腺功能不全均很罕见（<1%）。

3.4 心血管系统

心血管irAEs罕见（<1%），但死亡率最高。心肌炎是最常见的表现，死亡率高达38%。其发病机制主要由心肌和传导系统的淋巴细胞浸润驱动。生物标志物如心肌肌钙蛋白I（cTnI）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）对早期诊断至关重要。心包炎通常比心肌炎预后更好。

3.5 肺部

肺炎是最常见的肺部irAE，在抗PD-1/PD-L1疗法中发生率更高。典型影像学表现包括磨玻璃影或斑片状浸润影。虽然大多数患者对治疗有反应并康复，但少数患者可能发展为慢性肺炎，甚至持续至免疫抑制治疗后，并具有高死亡率。长期影响包括潜在的纤维化和肺功能下降。

3.6 皮肤

皮肤irAEs极为常见，发生率高达71.5%。最常见的是斑丘疹、瘙痒和白癜风。大多数表现是自限性的。然而，白癜风通常是慢性且不可逆的，并且被认为是强劲抗肿瘤反应的标志。大疱性类天疱疮是一种不常见但严重的并发症，可能演变为慢性irAE。Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）虽罕见但可致命。

3.7 神经系统

神经系统irAEs包括吉兰-巴雷综合征（GBS）、周围神经病变、重症肌无力、脑炎等。GBS表现为急性上升性肌肉无力，治疗需静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换。重症肌无力发病迅速，当与心肌炎和肌炎同时出现时死亡率极高（65.2%）。在神经系统irAEs中，周围神经病变似乎最易慢性化。

4 未来方向

开发更有效的慢性irAEs预防和管理策略是一个重大挑战。分子生物标志物（如细胞因子谱）可能有助于识别高风险患者。抗细胞因子疗法（如IL-6阻断）在治疗和预防irAEs方面显示出前景。其他如粪便微生物移植和体外光分离置换法等新疗法也为难治性病例提供了可能性。许多慢性毒性最终也会消退，因此对症状轻微的患者进行监测可能是合适的。