综述：肿瘤相关巨噬细胞在三阴性乳腺癌进展中的作用

本综述系统阐述了三阴性乳腺癌（TNBC）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的核心作用，重点聚焦其通过IL-10、TGF-β等信号极化至M2表型，促进肿瘤增殖、血管生成、转移及免疫抑制（如PD-1/PD-L1通路），并深入探讨靶向TAMs（如CSF-1R抑制剂、CD47-SIRPα阻断、纳米药物递送）的新型治疗策略，为改善TNBC临床预后提供重要理论依据。

1 引言

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的侵袭性亚型，具有高复发和转移风险。肿瘤微环境（TME）在TNBC进展中发挥关键作用，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为最丰富的先天免疫细胞，可占肿瘤免疫浸润的71.4%，远高于其他恶性肿瘤。TAMs参与TNBC从早期发生到转移的全过程，并与不良预后相关。在细胞因子调控下，TAMs可极化为促炎M1或免疫抑制M2表型：M1通过释放炎症介质、抗原呈递和吞噬作用增强抗肿瘤免疫；M2则通过促进增殖、血管生成、免疫逃逸和转移能力驱动肿瘤进展。在TNBC中，TAMs主要呈现M2样表型，从而促进疾病发展。

2 TAMs的来源、招募与极化

2.1 来源与招募

TAMs主要有两个来源：骨髓来源的髓系祖细胞分化为循环单核细胞，浸润TME后成熟为巨噬细胞；胚胎来源的组织驻留巨噬细胞（TRMs）在发育过程中植入器官并通过局部增殖维持。TNBC中TAMs的招募主要由肿瘤分泌的生长因子和趋化因子介导：集落刺激因子1（CSF-1）通过结合其受体CSF-1R招募并分化外周血单核细胞；CCL2通过CCR2信号驱动单核细胞趋化；CCL5促进TAM聚集并增强肿瘤侵袭，其与CCR3的信号传导与TNBC不良预后相关；VEGF水平升高也与巨噬细胞浸润增加密切相关。

2.2 极化

TAMs的功能表型由局部信号塑造：LPS和IFN-γ驱动M1极化，IL-10和TGF-β促进M2极化。M1样TAMs通过产生活性氧（ROS）、氮中间体和增强抗原呈递发挥抗肿瘤功能；M2样TAMs则介导组织重塑、血管生成和免疫抑制。TME通过持续暴露于IL-10、TGF-β等因子推动M1向M2转化。细胞因子通过下游信号通路 orchestrate M2极化：IL-10通过JAK1/STAT3轴诱导IL-10和精氨酸酶1表达；IL-4和IL-13激活STAT6通路促进CD206表达；TGF-β通过PI3K/Akt和SMAD通路增强抗炎和促瘤介质表达。PI3K/Akt轴还参与TAMs的代谢重编程，支持其M2样表型。

MicroRNAs（miRNAs）是TAM极化的关键调节因子：miR-200c过表达促进M2标记物CD206和IL-10表达；miR-34a促进M1极化；miR-21通过靶向PTEN增强PI3K/Akt信号促进M2极化；miR-155通过抑制SOCS1增强M1极化。

3 TAMs在TNBC进展中的作用

3.1 促进肿瘤细胞增殖

TAMs分泌TGF-β、VEGF和IL-10等信号分子，抑制效应T细胞功能，促进肿瘤细胞生长。TAMs还通过旁分泌信号支持癌症干细胞（CSCs）的维持和扩增：IL-6激活STAT3信号增强干细胞特性和化疗耐药；IL-8通过上调ALDH1和激活PI3K/AKT/mTOR及NF-κB通路促进CSC表型；CCL2/AKT/β-catenin轴进一步强化CSC维持和肿瘤侵袭性。

3.2 诱导血管生成和淋巴管生成

TAMs通过多种机制驱动血管生成：分泌MMP-7、MMP-9和组织蛋白酶降解细胞外基质（ECM），促进内皮细胞入侵和新血管形成；缺氧TME通过HIF-1激活VEGF-A等促血管生成基因；通过TGF-β和TNF-α放大VEGF表达。TAMs还促进淋巴管生成：整合素β4表达增强巨噬细胞聚集和粘附于淋巴管，分泌TNF-β1触发淋巴管内皮收缩，增加血管通透性，破坏血管周围结构，促进淋巴重塑和肿瘤细胞播散。

3.3 促进转移

TAMs通过分泌MMPs降解和重塑ECM，促进肿瘤细胞从原发部位脱落。上皮间质转化（EMT）是侵袭性转变的标志，TAMs通过分泌TGF-β、TNF-α和IL-4诱导EMT。IL-8通过PI3K–Akt信号促进EMT和侵袭性。M2样TAMs释放富含miR-223的外泌体，激活β-catenin信号并抑制E-钙黏蛋白，增强细胞可塑性和侵袭能力；外泌体中的MMP-9降解ECM成分并破坏基底膜完整性；在转移前微环境（PMN）中，这些外泌体促进基质细胞招募、血管渗漏和支持转移定植的微环境建立。

3.4 诱导免疫抑制和免疫逃逸

TAMs通过多种机制抑制抗肿瘤免疫：CD80和CD86与CTLA-4结合阻断T细胞激活和细胞周期进展；分泌TGF-β和IL-10直接损害效应T细胞功能；通过JAK2/STAT3通路上调PD-L1抑制CD8⁺ T细胞毒性；TAMs自身表达PD-1，高表达与吞噬功能减弱和抗肿瘤反应受损相关。其他免疫检查点如TIM-3、LAG-3和VISTA也由TAMs调节，进一步抑制T细胞活性和促进免疫逃逸。

4 靶向TAMs的治疗策略

4.1 清除TAM群体

靶向CSF-1R（如emactuzumab）可减少TAM浸润并延迟肿瘤生长和播散，但临床疗效有限。抑制CCL2可减弱TAM浸润和损害CSC更新，但突然撤药可能导致反弹效应。靶向CCL5/CCR5轴有望限制TAM驱动的复发。

4.2 重编程TAMs向抗肿瘤表型

CD40激动剂可将TAMs重编程为M1样表型，增强肿瘤杀伤活性；Toll样受体（TLR）激动剂也具有重教育TAMs的能力。阻断CD47–SIRPα相互作用可 reactivate 巨噬细胞介导的吞噬作用并增强抗肿瘤反应，CD47靶向剂已进入临床试验。

4.3 TAM靶向纳米工程策略

肿瘤靶向纳米颗粒（NPs）提供精确药物递送平台：载药胞外囊泡（EVs）有效抑制肿瘤生长；双载R8修饰脂质体共包封紫杉醇和白藜芦醇用于巨噬细胞介导的递送，抑制复发并下调促瘤细胞因子；巨噬细胞和肿瘤细胞膜杂交膜包覆DOX负载PLGA NPs，增强肿瘤归巢和系统稳定性；右旋糖酐涂覆氧化铁NPs催化Fenton样反应生成ROS，促进M1极化；MnO掺杂DOX纳米球在巨噬细胞内封装，实现激光触发释放，缓解缺氧并增强ROS产生。

5 结论

TAMs是TNBC进展的关键调节者，贡献于免疫抑制、血管生成、转移和治疗抵抗。靶向TAMs的策略包括清除、重编程、阻断CD47–SIRPα轴和纳米药物递送，具有重塑肿瘤免疫微环境和增强治疗反应的潜力。然而，TAMs的功能异质性、动态可塑性和缺乏可靠生物标志物挑战临床转化。未来需整合单细胞技术、空间分析和生物标志物指导的试验设计以克服这些障碍。