综述：RNA疫苗在癌症治疗中的应用：革命性免疫策略的革新

本综述系统梳理了RNA疫苗（包括环状RNA(circRNA)疫苗）在癌症免疫治疗中的前沿进展，重点阐释了其通过靶向肿瘤相关抗原（TAA）/肿瘤特异性抗原（TSA）以及“暗物质”抗原（源自非经典翻译/可变剪接）激活抗肿瘤免疫的机制，并探讨了RNA结构优化、递送系统创新及联合治疗策略对提升疫苗安全性与疗效的关键作用。

Highlights

RNA疫苗已成为癌症疫苗研发的主流方向，其中环状RNA（circRNA）疫苗因其高蛋白翻译效率、增强的稳定性和降低的免疫原性而成为极具前景的亚型。

源自可变RNA剪接、非经典翻译和翻译后事件的“暗物质”抗原可被HLA分子呈递并诱导抗肿瘤免疫反应，是癌症疫苗的理想靶标。

RNA结构和递送系统的优化显著提升了RNA疫苗的安全性、有效性及器官靶向能力。

RNA疫苗诱导的抗肿瘤免疫依赖于效应免疫细胞的有效部署，包括T细胞启动、趋化、浸润、抗原识别、细胞毒性和记忆形成。

RNA疫苗与增强效应免疫细胞部署的治疗策略联用，在临床前模型中展现出卓越疗效，为改善临床结局带来重要希望。

Abstract

癌症疫苗已成为癌症免疫治疗领域的一种重要策略，能够通过靶向肿瘤相关抗原（TAAs）或肿瘤特异性抗原（TSAs）引发强烈的抗肿瘤免疫应答。在各种疫苗平台中，RNA疫苗已获得广泛关注，特别是在COVID-19大流行期间mRNA疫苗取得巨大成功的背景下。本综述概述了不同RNA疫苗模式的基本特征，总结了其在癌症治疗中的最新临床应用，并重点介绍了旨在提高其效力和安全性的多种策略。此外，我们还讨论了RNA疫苗发展当前面临的挑战，并对这一快速进展领域的未来方向提出了展望。

RNA疫苗代表了一种新型的免疫治疗策略，其核心原理是将编码特定抗原的RNA序列导入体内，利用宿主细胞的翻译机制合成目标抗原，进而激活特异性免疫反应。在癌症治疗领域，这类疫苗主要靶向肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs），从而诱导针对肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）应答和抗体反应。

近年来，RNA疫苗技术取得了显著突破。其中，环状RNA（circRNA）疫苗因其独特的共价闭合环状结构而备受关注。与传统线性mRNA相比，circRNA具有更高的稳定性，能够避免外切酶的降解，并实现更持久、高效的蛋白翻译。此外，其免疫原性较低，减少了不必要的炎症反应，进一步提高了安全性。

癌症疫苗的另一个关键进展在于新抗原的发现。所谓“暗物质”抗原，指的是那些通过非常规机制产生的抗原，包括源自选择性剪接的转录本、非经典翻译（如非ATG起始密码子）产生的多肽，以及翻译后修饰产生的异常肽段。这些抗原可通过主要组织相容性复合体（MHC/HLA）分子呈递，被T细胞识别，从而激发特异性抗肿瘤免疫。由于这些抗原通常仅存在于肿瘤细胞中，因此靶向它们可显著提高疫苗的特异性并减少对正常组织的脱靶效应。

为了提高RNA疫苗的效力，研究人员对RNA分子本身进行了多方面优化。包括对5′端帽结构、编码区、非翻译区（UTRs）和poly(A)尾的工程化改造，以提高翻译效率和RNA稳定性。此外，核苷修饰（如假尿苷替代）也被广泛应用，以降低先天免疫识别和炎症反应。在递送系统方面，脂质纳米颗粒（LNPs）仍是主导平台，但其配方和靶向性不断改进，以实现更高效的细胞摄取和器官特异性递送，例如通过调整脂质成分或表面配体修饰来实现淋巴结或肿瘤靶向。

RNA疫苗的成功最终依赖于其能否有效调动抗肿瘤免疫应答。这一过程涉及多个关键步骤：抗原被抗原呈递细胞（APCs）捕获并加工，通过HLA-I和HLA-II途径呈递，从而激活CD8⁺和CD4⁺ T细胞；活化的T细胞迁移至肿瘤部位，浸润肿瘤微环境（TME），识别并杀伤表达相应抗原的肿瘤细胞；最后，形成长效免疫记忆以防止肿瘤复发。然而，肿瘤微环境中的免疫抑制因素（如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和免疫检查点分子）常常阻碍这一过程。

因此，联合治疗策略成为增强RNA疫苗疗效的重要途径。临床前研究表明，将RNA疫苗与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1、抗CTLA-4抗体）、过继细胞治疗、细胞因子疗法或靶向肿瘤微环境的药物联用，可显著改善T细胞功能，克服免疫抑制，并提高肿瘤清除率。这些组合策略已在多种肿瘤模型中展现出协同抗肿瘤效果，为后续临床转化奠定了坚实基础。

尽管RNA疫苗在癌症治疗中展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战。包括如何进一步优化抗原选择与设计、提高递送效率、降低生产成本、个体化疫苗制备以及应对肿瘤异质性和免疫逃逸。此外，临床试验的设计也需要充分考虑生物标志物的开发、患者分层以及疗效评估标准的统一。

未来，随着RNA技术、纳米医学和免疫学的持续进步，RNA疫苗有望更精准、高效地应用于个体化癌症免疫治疗，最终改善患者生存结局。