综述：Wnt通路抑制的分子机制与临床意义

本综述系统阐述了Wnt信号通路（包括经典Wnt/β-catenin通路和非经典Wnt/PCP、Wnt/Ca2+通路）在疾病发生中的作用机制，重点探讨了细胞外分泌型卷曲相关蛋白（sFRPs）、Dickkopf（Dkk）家族等内源性抑制剂，以及靶向Porcupine、Tankyrase等节点的小分子药物、生物制剂和天然产物的研发进展。文章强调该通路在结直肠癌、肝细胞癌等疾病中的双重调控特性，并指出克服靶向毒性、耐药性等挑战是未来临床转化的关键。

Molecular Mechanisms and Clinical Implications of Wnt Pathway Inhibition

Abstract

进化上保守的Wnt信号通路失调是多种疾病发病机制的基本因素。本综述整合了当前关于Wnt信号抑制剂治疗靶点的知识。内源性抑制剂通过细胞外配体隔离、受体拮抗、胞浆β-连环蛋白（β-catenin）降解和核转录抑制等多层调控机制发挥调控作用，从而确保通路的精确调控。这些调控机制的功能障碍常导致异常的Wnt激活和疾病发展。因此，药理Wnt抑制剂的开发受到极大关注，包括调节Wnt活性的小分子、生物制剂和天然产物。尽管这些药物具有显著的治疗潜力，但由于Wnt通路的关键生理作用，仍面临挑战，可能导致潜在的靶向毒性和耐药性。本综述强调了Wnt抑制剂的关键作用和治疗靶向性，突出了抑制背后的分子原理，以及将这些理解转化为针对癌症和其他疾病的有效临床策略的持续努力。

Introduction

多细胞生物从单个受精卵发育而来是生物协调的一个显著例子，这依赖于复杂的细胞间通讯和精细调控的信号网络。在胚胎发生过程中，细胞需要解读位置线索、承担特化身份并协调集体行为以形成组织和器官。这一非凡过程依赖于有限数量的进化上保守的信号通路，它们作为分子解释器，将细胞外信号转化为精确的转录反应。这些通路调控基本的细胞决策，包括增殖、分化、迁移和凋亡，从而确保发育的时空精确性。

在关键信号系统中，Wnt通路因其在胚胎模式形成、组织稳态和疾病发病机制中的多方面作用而突出。Wnt信号主要分为两个分支：经典Wnt通路（β-catenin依赖性），在调控细胞命运和维持干细胞群中起关键作用；以及非经典Wnt通路（β-catenin非依赖性），在协调细胞极性、运动和钙信号中起重要作用。经典通路的特征是β-catenin的稳定化，β-catenin是一种转录共激活因子，与T细胞特异性转录因子（TCF）/淋巴样增强子结合因子（LEF）相互作用，促进参与细胞增殖和分化的基因表达。相反，非经典Wnt信号，包括平面细胞极性（PCP）和Wnt/Ca²⁺通路，协调细胞骨架动力学和钙介导的过程，这些过程对组织形态发生和修复至关重要。Wnt/PCP信号通路特别利用小GTP酶RhoA和Rac，以及c-Jun N末端激酶（JNK）来调控极化细胞迁移和组织模式形成。同时，Wnt/Ca²⁺通路诱导细胞内钙释放，随后激活蛋白激酶C（PKC）和Ca²⁺/钙调蛋白依赖性激酶II（CamKII）。这种激活通过效应物如活化T细胞核因子（NFAT）调节细胞粘附、运动和基因表达。总的来说，这些通路在介导发育过程和各种疾病的发病机制中至关重要。

Wnt信号的精确调控至关重要。在没有Wnt配体的情况下，胞浆降解复合物严格控制β-catenin水平，从而防止其非计划激活。然而，当Wnt配体与卷曲蛋白（Fzd）受体和低密度脂蛋白相关蛋白（LRP）5/6共受体结合时，这种调控平衡被改变，允许β-catenin积累和转录程序的启动。这种平衡通过内源性抑制剂进一步细化，如分泌型卷曲相关蛋白（sFRPs）和Dickkopf（Dkk）家族成员，它们作为细胞外调节剂调节信号强度。

尽管Wnt信号在发育中起重要作用，但其失调提出了双重挑战。经典通路的过度激活，通常由肿瘤抑制基因如腺瘤性结肠息肉病（APC）或AXIN的突变引起，是各种癌症的标志性特征，包括结直肠癌和肝细胞癌。相反，Wnt信号不足与退行性疾病和组织萎缩相关。这种双重性突出了Wnt通路的复杂性，并强调了精确调控的必要性，这是发育生物学和疾病机制研究中的普遍主题。

调节Wnt信号通路面临重大挑战，因为其在各种组织和发育阶段具有多效性功能。Wnt配体及其下游成分参与广泛的生物过程，包括干细胞更新、组织修复、免疫调节和癌症进展。这种功能多样性意味着系统性地抑制或过度激活该通路可能破坏必要的生理功能。调控的复杂性还体现在其与其他调控网络的相互作用上，特别是那些由微小RNA（microRNAs）调控的网络，这些网络在调节恶性肿瘤（如乳腺癌）中的Wnt通路活性中至关重要。例如，作为结直肠癌治疗策略的Wnt/β-catenin信号抑制可能无意中损害肠道干细胞维持或骨稳态，导致不良效应如骨质疏松。此外，非经典Wnt通路的失调可能加剧炎症或神经退行性疾病等状况。内源性抑制剂作为天然调节剂进化而来，以在空间和时间上微调Wnt信号。同时，靶向关键节点（如Tankyrase或Porcupine）的小分子抑制剂提供了破坏配体-受体相互作用或稳定β-catenin降解复合物的工具。治疗策略必须在疗效和组织特异性之间取得平衡，以最小化脱靶效应。这一挑战由研究结果说明，表明即使非特异性药理剂，如麻醉剂，也有能力调节Wnt信号。这强调了该通路对广泛化合物的脆弱性，并强调了高选择性抑制剂的必要性。

有效利用这些抑制剂需要解决生物利用度、耐药机制和生物标志物识别等挑战。尽管如此，组合疗法的进展正在促进精准医学的发展。通过整合内源性调控机制和新颖的药理方法，靶向Wnt抑制剂为与Wnt失调相关的疾病展示了显著的变革潜力。本综述旨在阐明Wnt信号的分子机制及其病理学意义，从而突出靶向Wnt抑制剂如何能为癌症和其他相关疾病解锁新的治疗策略。

Endogenous Wnt Inhibitors

Wnt信号的调控通过一个复杂的、多层次的內源性抑制剂网络精确编排，这些抑制剂在包括细胞外、膜相关、胞浆和核域在内的各种亚细胞水平发挥作用。这些抑制剂促进Wnt活性的时空调节，从而防止异常信号并实现上下文特异性反应。

Pharmacological Inhibitors of Wnt Signaling

Wnt信号的治疗靶向因其在癌症、纤维化和退行性疾病中的关键作用而受到显著关注。该通路的药理抑制剂可大致分为小分子、生物制剂和天然产物。

Discussion

本综述综合了Wnt信号抑制剂的多方面作用，包括进化上保守的内源性调节剂和新兴的药理剂。虽然它们的治疗潜力显著，但受到固有挑战的制约。Wnt通路在发育和稳态中的多效性性质带来了靶向毒性的风险，并且与其他信号网络的补偿性串扰常常导致耐药性。为了克服这些障碍，未来的研究需要集中在开发更精确的靶向策略、识别预测性生物标志物以及探索组合疗法，以最大化治疗效益同时最小化不良效应。

CRediT authorship contribution statement

Rui Wang: 写作-初稿, 可视化, 监督, 调查, 资金获取, 概念化。 Ping Wang: 写作-审阅编辑, 可视化, 验证, 调查, 概念化。

Declaration of competing interests

作者声明关于本手稿没有利益冲突。

Declaration of Competing Interest

☒☒ 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响报告的工作。

Acknowledgements

这项工作得到了广东省教育厅资助（批准号2024GCZX011）的支持。