综述：肌苷：生物功能及其在人类疾病中的作用

本综述系统阐述了肌苷在代谢调控（如通过PPP通路作为替代碳源）、嘌呤能信号传导（通过A1/A2A/A2B/A3受体影响肥胖、炎症、神经保护）及RNA编辑（A→I编辑）中的多重生物功能，揭示了其在癌症、肥胖、神经退行性疾病等的诊疗潜力，并展望了其作为新型治疗分子和生物标志物的应用前景与挑战。

肌苷是一种嘌呤核苷，不仅是核苷酸合成的基石，更是一种具有多种生物活性的多功能分子。其功能与癌症、肥胖、炎症、神经退行性疾病和自身免疫病等多种人类疾病或病理状况密切相关。这篇综述将深入探讨肌苷在人类疾病中的多样化角色。

1 引言

肌苷由嘌呤碱基（次黄嘌呤）和五碳糖（核糖）组成，在核苷酸生物合成中扮演关键角色。其对应的核苷酸——肌苷-5‘-单磷酸（IMP），是腺苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP）在从头合成途径中的前体。肌苷在人体内的来源主要包括内源性和外源性两部分。内源性来源主要有三条途径：腺苷在腺苷脱氨酶（ADA）催化下脱氨生成肌苷，这是主要的生物学来源；IMP在5’-核苷酸酶（NT5C2）催化下脱磷酸生成肌苷；以及次黄嘌呤和核糖-1-磷酸（R1P）在嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）作用下合成肌苷。外源性肌苷则主要来自药物补充和肠道微生物群的分泌，例如_{Bifidobacterium pseudolongum}、_{Lactobacillus johnsonii}和_Olsenella sp.等菌株已被证实能分泌肌苷并增强免疫检查点阻断治疗的效果。

2 肌苷作为代谢调节剂

2.1 肌苷作为免疫细胞的替代碳源

在肿瘤微环境（TME）这种常伴有缺氧和营养匮乏（尤其是葡萄糖不足）的条件下，CD8⁺ T细胞能够利用肌苷作为替代能源底物。肌苷通过特定的蛋白转运体进入CD8⁺ T细胞后，其核糖部分的代谢路径是关键。PNP酶将肌苷分解为次黄嘌呤和R1P。R1P在磷酸戊糖变位酶催化下转化为核糖-5-磷酸（R5P），从而进入磷酸戊糖途径（PPP），最终生成糖酵解中间产物果糖-6-磷酸（F6P），进而为糖酵解和三羧酸循环（TCA循环）提供碳源，产生ATP。研究表明，抑制PNP活性会显著削弱CD8⁺ T细胞的生物能量活性、增殖、存活及肿瘤杀伤能力，这提示靶向PNP可能是增强抗肿瘤免疫反应的一种有前景的策略。此外，该过程中产生的次黄嘌呤进一步代谢生成的尿酸，也被发现对CD8⁺ T细胞具有直接抗肿瘤作用。

2.2 肌苷作为癌细胞的能量调节剂

在营养压力下，癌细胞内的肌苷水平也会升高，并通过激活雷帕霉素机制靶标复合物1（mTORC1）信号通路来促进生存和生长。具体而言，胞内肌苷通过尚未完全阐明的机制上调转录因子SP1的表达，SP1进而促进Rag GTPases（RagA/B/C/D）的转录。活化的Rag异源二聚体（RagA/B^GTP–RagC/D^GDP）能将mTORC1招募至溶酶体表面并被Rheb激活。激活的mTORC1随后上调TCA循环中的关键酶（如柠檬酸合酶、乌头酸酶1等）的表达，从而增强TCA循环通量，即使在葡萄糖匮乏时，也能利用其他碳源（如乙酸、酮体等）维持线粒体ATP生产，支持癌细胞的快速增殖。另有研究提示，肌苷也可能通过结合腺苷A2B和A3受体，触发cAMP-PKA通路来发挥作用。

3 肌苷作为信号分子

细胞外的肌苷主要通过结合细胞表面的腺苷受体（A₁、A_2A、A_2B、A₃）来调节多种细胞活动。

3.1 肌苷的抗肥胖功能

研究发现，凋亡的棕色脂肪细胞（BAT）会释放包括肌苷在内的嘌呤代谢物。肌苷通过结合A_2A和A_2B受体，增加细胞内cAMP水平，激活PKA。PKA进而通过影响p38 MAPK、Salt-inducible kinase 2 (Sik2)和cAMP-regulated transcriptional coactivator 3 (Crtc3)等下游靶点，促进Crtc3核转位并与cAMP-responsive element binding protein 1 (Creb1)结合，最终上调解偶联蛋白1（UCP1）等产热基因的表达，促进白色脂肪组织（WAT）的“棕色化”和BAT的产热，从而增加能量消耗，对抗肥胖。

3.2 肌苷的抗炎作用

肌苷通过结合A_2A和A₃等受体，触发cAMP-PKA通路，发挥抗炎效应。在高胆固醇血症模型中，肌苷激活的PKA磷酸化内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的Ser1177位点，使其活化，产生适量的一氧化氮（NO），引起血管舒张，并通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-cGMP-蛋白激酶G（PKG）通路保护内皮功能。同时，肌苷还能抑制p38 MAPK/核因子κB（NF-κB）通路，降低血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）等炎症因子的表达，减轻炎症反应。

3.3 肌苷的神经保护作用

肌苷在神经保护中也发挥作用，特别是在增强脑源性神经营养因子（BDNF）信号传导方面。在阿尔茨海默病（AD）模型中，肌苷通过激活A₁和A_2A受体，能够恢复海马区降低的BDNF及其受体TrkB的水平，从而促进神经元存活、突触可塑性和认知功能。阻断这些受体会抑制肌苷对BDNF的提升作用。

4 肌苷在RNA修饰中的作用

腺苷至肌苷（A→I）的RNA编辑是细胞中最常见的转录后修饰之一，由作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR）家族催化。ADAR1和ADAR2是主要的催化酶。A→I编辑可以改变密码子、剪接位点、microRNA（miRNA）相互作用以及RNA结构稳定性。

ADAR1功能失常与多种疾病相关。例如，其突变可引起色素失调症（DSH），具体机制可能与黑色素细胞功能基因编辑异常有关。ADAR1功能缺失还可能导致自身双链RNA（dsRNA）积累，被MDA5等传感器识别，触发I型干扰素反应，引起Aicardi–Goutières综合征（AGS）等自身炎症性疾病。

在癌症中，A→I编辑扮演着“双刃剑”的角色。ADAR1介导的编辑（如AZIN1基因的编辑）可能增强癌蛋白活性，促进肿瘤进展；但在某些情况下（如编辑GABRA3）也可能抑制肿瘤转移。ADAR1还通过编辑miRNA（如miR-3144-3p、pri-miR-26a）和环状RNA（circRNA）影响肿瘤发生。相比之下，ADAR2通常发挥肿瘤抑制作用，其在多种癌症中表达下调，恢复其编辑活性可抑制肿瘤恶性表型。

5 肌苷作为疾病生物标志物

肌苷已成为多种疾病中有潜力的生物标志物。在心肌缺血中，血浆肌苷水平在损伤发生后几分钟内迅速升高，早于肌钙蛋白，可用于超早期诊断。在AD患者粪便中，肌苷水平显著低于认知正常者，显示出非侵入性早期诊断的潜力。血浆肌苷水平还与癌症淋巴结转移相关。在川崎病（KD）中，肌苷也被纳入鉴别诊断的生物标志物组合。

6 肌苷作为新型治疗分子：我们准备好了吗？

尽管肌苷在治疗癌症、肥胖等方面展现出巨大潜力，但将其转化为临床实践仍面临挑战。例如，肌苷对不同腺苷受体亚型的选择性、在不同病理条件下对p38 MAPK等信号通路影响的矛盾结果、以及在癌症中的双重作用（既支持抗肿瘤免疫，又可能促进肿瘤生长）都需要进一步阐明。此外，给药途径也是关键问题。口服肌苷会迅速被肠道和肝脏的PNP和黄嘌呤氧化还原酶（XOR）代谢为次黄嘌呤和尿酸，若目标是利用尿酸（如神经保护），则转化是理想的；若需完整的肌苷分子发挥作用，则可能需要非肠道给药以规避首过效应。更多的临床前和临床研究对于确定肌苷治疗的有效性、安全性、剂量和给药方案至关重要。

7 总结

本综述总结了肌苷在代谢调节、嘌呤能信号传导、RNA编辑以及作为疾病生物标志物方面的最新研究进展，强调了其与多种人类疾病的广泛关联及其作为新型治疗分子的广阔前景。然而，关于其具体作用机制、受体偏好、以及在复杂疾病网络中的精确角色仍有诸多未知，需要未来更深入的研究来揭示肌苷的全部潜力，以期早日惠及临床。