综述：如何安全使用JAK抑制剂治疗炎症性肠病

本综述系统阐述JAK抑制剂（JAKi）在炎症性肠病（IBD）临床应用中的安全策略。针对感染、心血管事件（MACE）、血栓（VTE）等风险，提出基于JAK-STAT通路的个体化监测方案，强调疫苗接种（如重组带状疱疹疫苗RZV）、血脂管理及风险分层对实现精准治疗的重要性。

引言

Janus激酶抑制剂（JAKi）作为一类新型小分子药物，已成为中重度溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）治疗武器库中的重要成员。这类药物通过靶向JAK-STAT信号通路——一条关键的促炎细胞因子信号传导途径——发挥快速起效、口服给药的优势。托法替布（Tofacitinib）是一种泛JAK抑制剂，主要抑制JAK1和JAK3，已获批用于中重度UC的治疗。乌帕替尼（Upadacitinib）和菲格替尼（Filgotinib）则选择性靶向JAK1，其中乌帕替尼已获批用于UC和CD，后者则在部分国家获批用于中重度UC。除了炎症性肠病（IBD），JAKi还被批准用于治疗常与IBD共存的疾病，如类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎（乌帕替尼）和斑秃（巴瑞替尼和利特替尼）。事后分析和真实世界数据不断拓展着JAKi在IBD治疗中的潜在角色和应用范围。

感染风险

与其它高级疗法类似，JAKi与感染风险增加相关，包括机会性感染。临床试验和真实世界研究均观察到IBD患者中肺炎、尿路感染和艰难梭菌感染的风险升高。乌帕替尼的临床试验报告显示，与安慰剂相比，其治疗组鼻咽炎、尿路感染、恶心和上呼吸道感染的发生率更高。一项类风湿关节炎的上市后安全性研究发现，托法替布发生严重感染的风险高于抗TNF药物，而选择性JAK1抑制剂乌帕替尼的严重感染发生率可能低于非选择性JAKi如托法替布。JAKi使用者同样面临结核病（TB）和侵袭性真菌感染等机会性感染的风险，结核病发病率在流行区域更高。虽然乌帕替尼临床试验显示侵袭性真菌感染风险相对较低，但仍有病例报告，尤其是在合并使用免疫抑制剂或有基础合并症的患者中。感染风险与JAKi剂量存在依赖关系。在ORAL Surveillance和OCTAVE研究中，托法替布10 mg每日两次的剂量比5 mg剂量具有更高的严重感染发生率。类似地，乌帕替尼临床试验也报告较高剂量（每日30 mg对比15 mg）导致感染率增加，这凸显了在维持治疗中使用最低有效剂量的重要性。

建议：对于因合并症和/或衰弱而存在高感染风险的患者，应仔细评估JAKi（以及较高或较低维持剂量）的风险与获益。所有患者在开始JAKi治疗前应进行结核病筛查（血清QuantiFERON gold或T-spot检测）；对于基于合并症、职业或地理位置存在结核病暴露高风险的患者，此后应定期复查。潜伏结核感染应在启动JAKi治疗前进行治疗。所有患者应接种所有适龄疫苗，但需注意在JAKi治疗期间或即将开始前不应接种任何活病毒或减毒活疫苗。预防上呼吸道感染和肺炎的疫苗接种尤为重要：19岁以上患者应根据当前指南接种肺炎球菌疫苗（疫苗初免患者接种一剂PCV20或PCV21），所有患者应接种年度流感疫苗（65岁以上患者接种高剂量流感疫苗），所有50岁以上成人应接种呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。患者应遵循CDC关于COVID-19疫苗接种的建议。

带状疱疹感染

带状疱疹（HZ）再激活是JAK抑制剂一个明确且呈剂量依赖性的不良事件。托法替布相关的HZ发病率在不同研究中为每100患者年3.9至4.4例，尤其在老年人和亚洲裔人群中风险更高。乌帕替尼临床试验显示的HZ发生率相似但略低，根据剂量和研究人群不同，约为每100患者年1.4至2.5例。较高剂量的JAKi导致HZ再激活风险更高。

从机制上讲，JAK抑制剂干扰干扰素信号，特别是对控制病毒潜伏和复制至关重要的IFN-α和IFN-γ。JAK抑制导致的细胞毒性T细胞功能降低促进了病毒再激活，从而增加了HZ风险。

建议：推荐所有19岁以上患者在开始JAKi治疗时接种重组带状疱疹疫苗（RZV）。不必要在开始JAKi前完成疫苗的两剂系列接种，只要在JAKi启动后不久完成整个系列即可。

血脂谱改变

JAKi与剂量依赖性且可逆的血清脂质水平升高相关，包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。托法替布和乌帕替尼可在开始治疗4-8周内导致快速但通常轻微的血脂水平升高。一项对UC患者托法替布诱导和维持随机对照试验及开放标签扩展试验中血脂谱的分析显示，在诱导期和维持期均观察到血脂指标升高。在61周的时间内，LDL-C/HDL-C和总胆固醇/HDL-C比率未见显著变化，且血脂水平在维持期趋于稳定并可能恢复至基线。这种血脂谱改变的长期心血管影响尚不完全清楚。

建议：开始JAKi治疗时，应在基线、诱导治疗后以及维持期定期（每6个月）检查患者的血脂谱。如果符合当前指南标准，应启动他汀类等降脂药物。

主要心血管风险（MACE）和静脉血栓栓塞事件（VTE）

对JAKi可能增加MACE风险的担忧源于类风湿关节炎文献中的安全性数据。ORAL Surveillance研究的结果表明，在50岁及以上且至少存在一个心血管风险因素的RA患者中，与抗TNF药物相比，托法替布发生MACE和VTE的风险增加。这些结果引发了FDA对托法替布和其他JAKi的黑框警告，限制其在IBD中仅用于抗TNF治疗失败或不耐受的患者。ORAL研究中强调的另一个安全问题是VTE和肺栓塞（PE）风险，接受托法替布10 mg每日两次剂量的患者VTE和PE发生率高于抗TNF组，但5 mg每日两次剂量未见此风险。高风险患者包括有VTE史、体重指数≥35 kg/m²、年龄较大以及有慢性肺病史者。乌帕替尼治疗风湿性疾病的临床试验中，MACE和VTE发生率与抗TNF和甲氨蝶呤治疗组相当；风险患者主要是那些已知存在MACE和VTE事件风险因素者。一项对79名在开始托法替布或乌帕替尼（主要用于RA）治疗前有VTE病史的患者的回顾性图表审查显示，如果患者未接受抗凝治疗，则使用JAKi期间VTE复发风险很高（在55.42患者年的JAKi治疗期间复发率为9%），这与ORAL研究结果相似。相反，在接受并发抗凝治疗的65.2患者年JAKi治疗期间，未发生VTE事件。尽管这项研究受限于其回顾性性质和样本量小，但它揭示了抗凝治疗对有VTE病史的高风险患者开始JAKi治疗时的潜在保护作用。

将ORAL Surveillance数据在具有心血管和VTE风险因素的RA患者中的普适性推广到IBD患者受到质疑；另一方面，IBD本身具有促血栓形成特性，活动性或未受控制的IBD即使在没有传统心血管风险因素的情况下，也与VTE和心血管事件风险增加相关，因此，JAKi在该人群中的安全性引起了合理的担忧。

一项对1157名接受托法替布治疗的UC患者的事后分析（2404患者年暴露；托法替布治疗时间≤6.1年）显示，1名患者发生深静脉血栓（DVT），4名发生肺栓塞（PE），均发生在开放标签研究期间，且正在服用10 mg每日两次剂量并伴有VTE风险因素。最近Saqr等人进行的一项为期12个月的回顾性数据库分析指出，服用JAKi的IBD患者与服用抗TNF药物的患者相比，MACE或VTE风险无显著差异。一项2025年涉及26项试验、10537名IBD患者的网络荟萃分析显示，IBD患者使用JAKi期间，MACE和VTE风险并未增加，并且在对长期随机对照试验亚组进行分析时，这些结果没有差异，表明暴露时间可能在放大MACE和VTE风险方面作用不大。然而，托法替布5 mg每日两次（对比安慰剂）显示出MACE风险增加的趋势，乌帕替尼30 mg每日一次（对比安慰剂）也显示出VTE风险增加的趋势，这可能意味着较高剂量下JAK的广泛敏感性。

建议：近期发表的一项国际德尔菲共识基于现有文献和IBD及心血管专家的意见达成一致。共识普遍认为，现有证据并未表明JAKi在IBD人群中有更高的心血管事件（CVE）风险。然而，心血管风险因素和既往动脉粥样硬化性心血管事件史会影响JAKi相关MACE的风险，对高风险患者需保持警惕和谨慎。临床医生应筛查患者的MACE和VTE风险因素，并在开始JAKi治疗前对患者进行风险分层。应与患者讨论JAKi潜在MACE和VTE风险与疾病不受控制的风险，达成共同决策；这对于治疗选择有限的患者尤为重要。应鼓励健康的生活方式改变，并使用JAKi的最低有效剂量维持缓解。有VTE史并正在服用抗凝药物的患者，如果维持抗凝治疗，VTE复发风险可能较低。目前尚无关于为需要JAKi治疗的高风险患者起始抗凝治疗以降低VTE风险的指南。

恶性肿瘤和淋巴瘤风险

新兴的长期安全性数据提示JAKi使用与恶性肿瘤风险增加可能存在关联，包括非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）和淋巴瘤。JAKi可能抑制正常的免疫监视，导致免疫细胞不受控的增殖，同时增强细胞增殖通路和促进肿瘤发生的细胞因子信号。

ORAL Surveillance研究中，接受托法替布治疗的RA患者恶性肿瘤（特别是肺癌和淋巴瘤）发生率高于抗TNF组。托法替布使用者（不包括NMSC）的恶性肿瘤发生率约为每100患者年1.13例，而抗TNF组为0.77例。事后分析指出，年龄、存在心血管风险和吸烟是发生（不包括NMSC的）恶性肿瘤的额外风险因素。托法替布2期、3期及开放标签扩展（OLE）研究的数据显示，非黑色素瘤皮肤癌和其他恶性肿瘤（不包括NMSC）的发生率（IR）在1.2年时分别为0.7；当总药物暴露时间达到7.8年时，非黑色素瘤皮肤癌和其他恶性肿瘤的发生率分别升至0.73和0.84。然而，在9.2年随访时，事件发生率保持相对稳定，但10 mg每日两次剂量下恶性肿瘤风险较高。乌帕替尼试验中的恶性肿瘤发生率仍然较低，但需要长期数据。在克罗恩病的2期和3期试验中，诱导期报告了1例合并的非黑色素瘤皮肤癌，维持期报告了1例霍奇金淋巴瘤、1例胸腺癌、1例乳腺癌、1例卵巢癌和1例结肠癌。在开放标签扩展研究中，乌帕替尼15 mg治疗组报告了2例皮肤肿瘤，乌帕替尼30 mg每日一次治疗组未报告恶性肿瘤。类似地，在3期溃疡性结肠炎研究中，使用乌帕替尼的患者恶性肿瘤发生率<1%。

建议：JAKi可能与淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌的低风险相关，与其他免疫抑制药物所见相似。IBD患者无论使用何种疗法，皮肤癌（黑色素瘤）风险均增加，胃肠病学会建议所有患者每年进行筛查。特别建议在开始JAKi治疗前或早期以及之后每年进行一次全面皮肤检查，尤其是50岁以上的患者。应鼓励使用防晒霜和防护服。

妊娠与哺乳

JAKi在器官发生的关键时期（妊娠头三个月）可透过胎盘屏障，由于在动物研究中观察到的致畸风险以及人类安全性数据有限，不推荐在备孕和妊娠期间使用。在一项对128例有已知结局的母体乌帕替尼暴露妊娠的分析中，乌帕替尼暴露的不良妊娠结局发生率与一般人群或自身免疫性炎症性疾病患者中观察到的发生率相当。鉴于对哺乳婴儿可能产生严重不良影响，通常不建议在JAKi治疗期间进行母乳喂养。

建议：临床医生应与育龄女性讨论JAKi妊娠致畸风险，并推荐在JAKi治疗期间及停用托法替布和乌帕替尼后至少4周内采取有效避孕措施。建议至少在计划怀孕前4周停用JAKi（并转换为妊娠期安全的药物类别），除非没有其他可维持母亲健康的有效替代疗法；在这种情况下，应与患者讨论治疗与不受控疾病的风险与获益。在JAKi治疗期间怀孕的患者应加入如PIANO注册研究等注册研究，以更好地了解该药在此人群中的安全性。不建议在JAKi治疗期间进行母乳喂养。

胃肠道穿孔

胃肠道穿孔虽然罕见，但在JAKi治疗RA和IBD的临床试验和药物警戒研究中均有报告。在接受JAKi（包括托法替布和乌帕替尼）治疗的76,446名RA患者中，确定了230例上或下消化道穿孔病例，从治疗开始到发生的中位时间为9个月。在IBD临床试验中，共有5名接受乌帕替尼的患者和3名接受托法替布的患者发生胃肠道穿孔。大多数病例发生在深溃疡或并发症区域，或有基础憩室炎或阑尾炎、合并使用非甾体抗炎药或皮质类固醇、以及近期进行过内镜检查的背景下。

建议：应告知患者一旦出现新发腹痛，立即报告。

JAKi相关痤疮

尽管痤疮并非危及生命的事件，但它是JAKi最常见的副作用之一，可能对患者产生负面心理影响，偶尔导致治疗中止。一项对2183名使用JAKi的IBD患者的队列研究中，15.9%使用乌帕替尼的患者出现痤疮，托法替布为4.3%，菲格替尼为1.9%。痤疮风险随乌帕替尼和托法替布剂量增加而升高，其严重程度在有寻常痤疮病史的患者中加重。多数情况下，痤疮会随着剂量减少（如从诱导剂量过渡到维持剂量）而缓解，但高达40%的患者需要药物治疗。

建议：应就JAKi这一潜在副作用对患者进行适当咨询，特别是有痤疮病史者，并安慰患者痤疮会随剂量减少或适当的药物治疗而消退。中重度痤疮患者应及时转诊至皮肤科医生。

结论

JAKi是治疗中重度IBD及其相关病症和表现的高效疗法，使其成为IBD治疗武器库中的重要资产。临床医生和患者常担忧JAKi相关不良事件，这可能限制其使用。然而，通过全面的患者评估、监测和预防措施可以优化其安全使用。开始治疗前，患者应进行基线筛查，包括全血细胞计数、肝功能、血脂谱、结核病和乙肝检测。皮肤检查以及重组带状疱疹疫苗（如适用，还包括乙肝疫苗）应在治疗开始前或开始后尽早完成。建议在诱导期后和维持期每3至6个月进行实验室监测，并每年进行一次皮肤检查。开始JAKi前应筛查MACE和VTE病史及风险因素，在评估治疗与疾病不受控制的风险与获益后，达成个性化的共同决策。最后，目前妊娠期和哺乳期禁用JAKi，计划怀孕的女性应考虑替代疗法，除非无其他有效治疗选择。总体而言，通过适当的患者选择和监测，JAKi可以安全用于诱导和维持IBD患者的缓解。