利用噪声解析多模态神经影像中的系统与观察者效应：基于随机微分方程的计算框架

本文提出了一种创新性的计算框架，通过将噪声（特别是基于Stratonovich微积分的随机微分方程）整合到生成模型中，成功解决了多模态神经影像数据（如同时记录的微丝和宏电极高频宽带信号）分析中的核心难题——系统水平效应与观察者水平效应的歧义性分离。研究证明，噪声诱导的项能够作为诊断工具，揭示非线性观察者函数对信号的独特变换，从而在经验数据集中有效区分跨尺度变异是源于神经动力学本身还是测量过程。该研究为跨尺度神经动力学推断提供了新的理论工具和实证支持。

利用噪声区分多模态神经影像中的系统与观察者效应

引言

在系统神经科学领域，同时记录大脑在不同时空尺度上的活动已变得越来越普遍。由此产生的跨尺度数据集引发了一个核心问题：这些数据反映的是以不同方式观察到的相同底层动力学，还是以相同方式观察到的不同动力学？换言之，模态间的变异在多大程度上可归因于系统水平效应或观察者水平效应？系统水平效应反映了每种设备采样分辨率下神经动力学的真实差异。相比之下，观察者水平效应反映了每种设备对信号施加非线性变换所引入的人为差异。本研究旨在证明，当噪声被纳入生成模型时，有助于解开这两种变异来源。

模式电活动在大脑网络中跨越广泛的时空尺度传播。这种活动可以由不同类型的神经影像设备记录，每种设备以特定分辨率捕获电信号。电生理实验越来越多地通过结合微丝和宏电极的记录（它们在空间采样和灵敏度上存在差异）并分析其高频宽带（High-Frequency Broadwidth, HFB）信号来利用这一点。在本研究中，微-HFB（micro-HFB）和宏-HFB（macro-HFB）分别指从微丝和宏电极记录中提取的功率，大致对应于局部场电位（Local Field Potential, LFP）和颅内脑电图（intracranial EEG, iEEG）。

当微-HFB和宏-HFB信号被同时记录时，它们提供了跨尺度神经动力学的互补视图，这引发了如何比较或整合它们所提供信息的问题。然而，跨尺度测量的复杂性在于，每个成像设备都不可避免地以独特且通常是非线性的方式扭曲大脑的电信号。这些设备特定的扭曲引入了一个模糊性：多模态信号之间的变异是源于大脑跨尺度的差异，还是源于设备特性的差异。解决这种模糊性的挑战可以从与动力系统理论中的可辨识性问题相关的概念来框架：当我们观察多模态信号时，我们是在测量以不同方式观察到的相同动力学，还是以相同方式观察到的不同动力学？

尽管已经提出了许多潜变量模型（如非线性状态空间模型、隐马尔可夫模型和深度生成方法）来分析神经数据，但这些模型通常涉及高维潜空间和可解释性较弱的观察函数。相比之下，我们的方法通过在低维生成框架中明确建模系统与观察者水平的贡献来强调可解释性。具体而言，我们引入了一个框架，通过利用噪声的添加来解快这种模糊性，噪声揭示了仅依赖于观察者特性而非系统特性的附加项。这些噪声诱导的项可作为诊断工具，以确定多模态时间序列是反映神经动力学的差异还是观察者函数的差异。

材料与方法

本研究旨在阐明多模态记录中系统依赖性和观察者依赖性差异的区分方法。我们首先描述了问题的性质和一个容纳模型结构关键差异的简单生成模型。我们描述了如何使用该模型生成合成数据并解释经验数据，通过贝叶斯模型比较来评估观察者与系统依赖性差异。最后，我们引入了一个使用Stratonovich公式化随机波动的随机状态空间模型，并重新应用模型比较程序。这使我们能够量化噪声在多大程度上有助于分离系统和观察者效应。

系统/观察者简并性

考虑一个神经系统同时被两种不同的成像设备观察。一个小空间区域产生由一种设备记录的神经信号，而一个更大的区域产生由另一种设备记录的信号，每种设备以不同的空间和时间分辨率运行。两个区域都由一个共同的外部输入（如刺激或实验条件）驱动，该输入跨尺度调节活动。

我们使用微观状态变量x_μ(t)对小尺度区域进行建模，其在函数f_μ(x_μ, υ)下演化，其中υ(t)是外源性输入。较大区域由宏观状态x_M(t)描述，其在f_M(x_M, υ)下演化。每个设备应用一个观察者函数将潜神经活动转换为可测量信号。小尺度设备使用g_μ(x)产生信号h_μ(t)，而大尺度设备使用g_M(x)产生h_M(t)。对时间导数应用链式法则后，观测到的时间导数之差△揭示了模糊性：在没有额外约束的情况下，我们无法知道跨尺度测量活动的差异是更多地源于底层系统动力学（f_μ, f_M）的差异，还是源于测量过程本身（g_μ, g_M）的差异。这种模糊性产生的原因是，差异△以观察者敏感性和系统动力学之间的乘积形式表达，从而产生了简并性——在没有进一步约束的情况下，差异不能唯一地归因于系统或观察者。这是在后续章节中引入结构化噪声的关键动机，因为它使得这些乘法分量能够被统计地解开。

生成模型

为了在实践中探索系统-观察者简并性，我们定义了一个简单的生成模型，其中每个区域的动力学由线性时不变（Linear Time-Invariant, LTI）系统控制。参数a控制内在动力学，b控制刺激增益，δa编码宏观动力学系统的偏差。虽然真实的神经动力学是非线性的，但我们使用线性近似对微观和宏观尺度的潜动力学进行建模，以简化分离系统与观察者水平效应的过程。然而，我们通过S型观察者函数确保生成模型允许非线性。参数c定义非线性程度，k设置输入增益，δk表示观察过程中的宏观偏差。

相同观察者/系统的边缘情况

基于生成模型，我们考虑两个简化模型。简化模型1——相同观察者：通过固定观察映射（δk = 0）来模拟纯系统水平差异，使得所有变异源于动力学。简化模型2——相同系统：通过固定动力学（δa = 0）并允许观察映射变化来模拟纯观察者水平差异。我们从每个简化模型生成合成时间序列，作为贝叶斯模型反演的基准真实数据集，询问是否可以正确推断观察到的差异是源于系统还是观察者水平的变异。

用噪声打破系统/观察者简并性

本文的核心假设是：向模型添加随机输入（即状态或系统噪声）可以提高模型的可辨识性。为了说明这一点，我们回到微观和宏观状态x_μ和x_M的运动方程，并用随机输入增强它们，其中σ_μ, σ_M是波动常数，dW是维纳过程的增量。这将生成模型从常微分方程（Ordinary Differential Equation, ODE）形式转换为随机微分方程（Stochastic Differential Equation, SDE）形式。

遵循之前的方程但使用Stratonovich微积分，观测到的时间导数之间的差异△_Strat变得包含两项：第一项反映了系统效应和观察者效应之间简并的重叠，而第二项则完全归因于观察者对噪声的敏感性。这些纯观察者基础的项源于观察者函数对相同随机输入的不同响应。至关重要的是，这些仅与观察者相关的项通过引入独立于系统动力学f_μ, f_M的变异性，打破了无噪声模型中存在的简并性。

为了实证检验状态噪声是否有助于消除系统与观察者效应的模糊性，我们将这种随机增强应用于确定性模型。在所有模型中，包括确定性和随机变体，观察噪声也作为加性项包含在观察者输出中，以捕捉测量过程中的变异性。

经验数据

我们分析了来自16名人类参与者的颅内记录，这些记录是在参与者被动观看8分钟电影片段时使用Behnke-Fried混合深度电极采集的。每个电极包含8根微丝和8个宏电极，分别以32 kHz和2 kHz记录宽带场电位。从这些记录中，我们提取了70-170 Hz范围内的HFB功率，通篇称为微-HFB（来自微丝）和宏-HFB（来自宏电极）。使用共享的电影刺激时钟通过TTL脉冲在系统间同步，以确保神经信号与视听刺激的精确时间对齐。

数据使用标准流程进行预处理。时频分解使用Morlet小波在70-170 Hz范围内进行，产生的HFB功率跨频率平均，以产生每个通道的单个HFB时间过程。我们分析了同时获取的微-HFB和宏-HFB信号，在右侧海马体内平均，从1 kHz下采样到250 Hz并独立进行z评分。每个时间序列被截断到一个共同的4秒窗口（1000个时间点），以确保跨模态的长度相等。为了模拟外源性输入，我们使用带注释的电影剪辑构建了一个编码场景结构的设计矩阵。

合成数据

我们通过调整模型参数以近似经验信号统计量来生成模拟经验HFB信号特征的合成数据。这首先涉及构建一个外源性输入来复制刺激结构，其次是将模型动力学拟合到经验信号。外源性输入υ(t)被构建为通过为每个场景分配一个常数值来模拟电影刺激的结构。然后添加高斯噪声并应用轻度时间平滑，产生一个具有慢速转换和快速波动的最终驱动信号。该驱动信号作为所有模拟中微观和宏观系统的共享输入。

为了生成类似于经验HFB活动的合成数据，我们对关键模型参数进行了网格搜索。对于每个参数组合，我们使用前向模型模拟时间序列，并将产生的合成输出与经验数据（截断至4秒窗口）使用均方误差进行比较。该过程产生了保留经验记录定性特征同时在已知生成模型下保持可解释性的合成时间序列。

贝叶斯模型反演

我们从具有两个自由参数δa和δk的完整模型开始。我们为两个参数分配标准正态先验（均值为零，方差为单位），并使用动态因果建模（Dynamic Causal Modeling, DCM）来反演模型，基准真实数据集由两个简化模型生成。这种反演产生了每个数据集的δa和δk后验估计。

然后，我们应用事后贝叶斯模型简化来确定哪个简化模型（相同观察者 vs. 相同系统）能最好地解释数据。具体来说，为了检验观察者水平的差异，我们通过将其先验期望和方差设为零来固定δa参数。这评估了具有相同系统动力学的模型是否可以解释数据。类似地，为了检验系统水平的差异，我们折叠了观察者偏差的先验方差。模型证据（即边际似然）的对数使用变分自由能（Variational Free Energy, VFE）来近似，该能量量化了准确性和复杂性之间的平衡。首选的模型是在模型反演和简化后具有较高VFE的模型。这使我们能够确定贝叶斯模型比较是否可以正确地将每个简化模型与其已知的生成过程关联起来。一旦建立了这一原理证明，我们便将相同的技术应用于每个受试者的经验微/宏HFB记录，以确定观察者或系统水平效应在每个人中更为普遍。

作为补充分析，我们测试了当使用乘性（状态依赖）噪声时，观察到的加性噪声的消除模糊效应是否仍然成立。这涉及用乘性项替换加性项。这种表述增加了波动方差随状态幅度的变化，与运动控制和神经动力学中的经验发现一致。使用该模型生成合成时间序列，并像之前的加性噪声数据一样执行贝叶斯模型反演和简化。

模型拟合评估

为了评估模型拟合质量，我们计算了预测和经验宏-HFB之间的决定系数R²，以及两个残差诊断指标：偏度和滞后1自相关（Autocorrelation at lag 1, AC1）。R²值量化解释的方差，负值表示拟合差于基线。包含偏度是为了检测可能表明未建模噪声结构的非高斯残差，自相关用于识别残差中的时间依赖性。所有指标均在将预测和经验信号进行z评分后计算，残差计算为它们的差值。如果R² < 0.1 和/或 |偏度| > 3，则排除该受试者。

结果

合成数据

我们首先创建了两个合成数据集——一个具有相同的观察者，第二个具有相同的系统。然后，我们通过采用完整模型对这两个合成数据集执行贝叶斯模型反演。我们发现，使用贝叶斯模型简化可以正确识别具有相同观察者以及具有相同系统的基准真实数据集。

然后我们重复相同的过程，但这次相同观察者和相同系统的数据是由白噪声驱动输入生成的。在模型反演过程中保留这种随机元素，我们发现噪声的加入通过增加相同观察者和相同系统时间序列的变分自由能（模型证据）之间的差异，促进了改进的模糊性消除。

乘性噪声的合成测试显示了系统效应和观察者效应之间类似的模糊性消除。这表明该框架对不同的噪声结构具有鲁棒性，并且不依赖于线性或加性噪声假设。

这一合成数据分析验证了前提：在模型中包含状态噪声有助于打破系统-观察者简并性。在建立了这种贝叶斯模型比较程序的面效度后，我们现在可以将其应用于经验数据，并询问微和宏HFB信号是否能被观察水平或系统水平的差异最好地解释。

经验数据

模型拟合诊断针对所有16名受试者进行计算。总体而言，该模型解释了大多数受试者中相当大一部分的方差（R²中位数为0.66），具有低残差偏度（偏度中位数为0.02）和中等自相关（AC1中位数为0.52）。然而，四名受试者表现出负的R²值和/或绝对值偏度大于3，表明模型未能捕捉到这些受试者中有意义的结构。对其余12名受试者应用模型反演和简化后，一名受试者（ID 2）的“相同系统”假设的证据显著高于“相同观察者”假设。这表明，该受试者中微-HFB和宏-HFB记录之间的变异是由观察者函数的差异驱动的，而不是由控制两个尺度的运动方程驱动的。

我们在补充图中展示了使用乘性噪声而非加性噪声的补充结果。这表明，通过统计校正的单个受试者（ID 11）的数据也是由观察者函数的差异驱动的。

讨论

本研究证明，将噪声纳入神经活动的生成模型中可以作为诊断工具，从而改进多尺度神经影像数据集中系统诱导与观察者诱导变异之间的模糊性消除。当非线性观察者函数与随机系统动力学结合时，就会发生这种模糊性消除，这会导致引入仅特定于观察者（即不依赖于系统）的交互项。

使用合成数据，我们通过在系统不同但观察者相同的情况下生成基准真实时间序列，反之亦然，验证了该框架。在这两种情况下，当包含随机输入时，贝叶斯模型反演更准确地恢复了正确的底层模型。这一发现形式化了此处解决的核心点：在没有结构化噪声的情况下，系统效应和观察者效应是简并的。因此，如果没有通过非线性映射的随机扰动，这两种变异来源在统计上仍然较难区分。虽然随机模型能更好地解释随机数据似乎很直观，但我们的结果超越了改进的拟合度：它们表明噪声以某种方式与非线性观察者函数相互作用，放大了系统水平和观察者水平结构之间原本潜在的区分。在这个意义上，噪声不仅仅是方差的来源，而且是揭示模型特定依赖性的探针。

我们将合成测试扩展到包括乘性噪声，其中波动的幅度随状态变量的大小而变化。结果证实了我们的关键结论——噪声改善了系统和观察者贡献之间的模糊性消除——仍然有效。这支持了该方法超越线性或恒定波动率特定假设的普遍性。

然后，我们将此方法应用于来自16名人类受试者的经验数据，这些数据包含同时从海马体记录的微-HFB和宏-HFB。结果表明，除一名受试者外，所有受试者都表现出系统效应和观察者效应的复杂混合，该名受试者展示了观察者基础变异的统计学显著证据。当使用乘性噪声而非加性噪声的假设时，另一名不同的单个受试者显示出相同的结果。这一发现表明，微-HFB和宏-HFB在某些情况下可能正在观察相同的底层神经过程，只是使用了不同的观察者函数。然而，应该强调的是，我们的方法并不假设这种区分总是会出现，而是当这种区分存在时，检测能力被启用。

这种解释与先前的研究一致，这些研究表明微-HFB和宏-HFB虽然通常被视为不同层次的分析，但可能利用重叠的神经发生器，特别是当从相同的解剖区域记录时。更推测性地，结果可能反映了神经影像学中一个更广泛的原则：当这些设备从重叠区域采样时，设备水平的变换可能主导跨模态看到的差异。在这种情况下，明确地建模这些观察者函数——并利用噪声来暴露它们的结构——可能比假设根本不同的神经源更有成效。

微-HFB和宏-HFB信号都源于时空同步的突触电位，反映了不同空间尺度上神经活动的演化。这些突触电位产生近似偶极场，其观察到的极性取决于电极放置。在猕猴视觉皮层的类似记录表明，iEEG的空间扩散（约3毫米）大约是LFP的三倍，并且iEEG可以建模为该约3毫米半径内LFP信号的空间平均。因此，iEEG和LFP预计捕获相似的底层突触动力学，它们信号之间的差异可主要归因于电极位置的差异。

应该指出的是，所提出的生成模型并非旨在明确模拟电极或记录管道的物理特性。相反，观察者函数作为数学替代品，代表不同设备对底层信号施加了独特的、通常是非线性的变换。因此，我们的结果并未提供设备与模型之间的字面映射，而是说明了一个更普遍的原则：结构化噪声有助于揭示系统和观察者的相对贡献。在这个意义上，我们的发现补充了先前关于精度在模型组件可辨识性中作用的工作，特别是在动态因果建模的背景下。这建立在先前的理论工作之上，该工作表明噪声可以通过打破模型对称性来增强推断。

应该注意的是，我们的方法依赖于为给定数据集适当选择的观察者函数。否则，关于非线性等的错误假设可能导致潜在的混淆，模仿系统水平效应。这强调了需要仔细的模型选择程序。

我们方法的未来实现可能涉及更复杂的场景，例如同时采集脑电图（EEG）和功能磁共振成像（fMRI）数据。引起fMRI血氧水平依赖（BOLD）信号的微观水平神经机制仍然是一个悬而未决的问题。EEG捕获毫秒时间尺度上的时空同步突触输入，而fMRI测量在几秒钟内发生的局部血流变化。准确解释这些信号需要对相应的观察者函数进行更复杂的建模——用于EEG的考虑体积导体的生物真实模型，以及用于fMRI的血流动力学模型。

随着神经影像数据集日益跨越空间和时间尺度——从细胞分辨率成像到全脑记录——跨模态比较信号的挑战变得更加紧迫。我们的结果表明，与其将噪声视为需要消除的干扰元素，不如将其作为一种结构化的信息源加以利用——作为解决多模态信号中模糊性的诊断工具。