综述：脂滴在肺动脉高压中的作用：聚焦肺动脉平滑肌细胞增殖

本综述深入探讨了脂滴（LDs）在肺动脉高压（PAH）病理机制中的新兴作用，特别是其在肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）异常增殖中的潜在功能。文章系统回顾了PAH的病理特征，如缺氧、炎症、钙信号异常和内皮-间质转化（EndMT）如何驱动PASMCs增殖，并创新性地提出LDs可能通过缓解氧化应激、参与能量代谢、调节钙稳态以及产生脂肪酸代谢物等机制影响PASMC增殖。作者旨在为理解PAH的代谢重构提供新视角，并为开发以脂代谢为靶点的新疗法指明方向。

引言

肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管阻力进行性升高为主要特征的致命性疾病，其病理改变包括肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）过度增殖、血管收缩、肺动脉压力增高以及右心室肥厚衰竭。其中，PASMCs的异常增殖是PAH最关键的核心病理环节。脂滴（LDs）作为细胞内储存中性脂质的动态细胞器，在能量稳态中扮演重要角色。近年研究发现，在干细胞、癌细胞等增殖活跃的细胞中存在大量LDs积聚，并且调控LDs积累能够影响细胞增殖，这提示LDs在细胞增殖中可能发挥着重要作用。因此，本综述旨在从PASMCs增殖的角度，探讨LDs在PAH发病机制中的潜在角色。

从代谢视角看细胞增殖

哺乳动物细胞在摄取营养分子后，会启动一系列信号转导，将细胞状态从分解代谢转向合成代谢，积累生物量以支持增殖。许多异常增殖的细胞，包括肿瘤细胞，以及肺纤维化、动脉粥样硬化等非肿瘤疾病中的细胞，都倾向于利用效率相对较低的糖酵解途径来获取能量，这种现象被称为“瓦博格效应”。在PAH中，异常的骨形态发生蛋白（BMP）信号通路可诱导血管细胞进入类似的瓦博格代谢状态，从而促进其增殖。组蛋白去甲基化酶JMJD1C可通过诱导糖酵解来增强STAT3信号，刺激PAH背景下的平滑肌细胞增殖。

缺氧对代谢和细胞增殖具有重要调节作用，其中缺氧诱导因子（HIFs，主要包括HIF-1α和HIF-2α）是核心调控因子。例如，mTOR的激活可通过dectin-1-Akt-HIF-1α通路增强糖酵解。此外，HIF的激活对脂质代谢和合成代谢至关重要。在多种癌细胞中，HIF-1α和HIF-2α蛋白水平升高，通过激活HK2、GLUT1、LDHA等糖酵解相关基因的表达，或通过与脂肪酸结合蛋白5（FABP5）相互作用调节脂代谢，来满足肿瘤细胞的高代谢需求，促进其生长。

PAH中PASMC增殖的分子机制

持续缺氧是刺激PASMCs增殖的重要诱因。低氧水平可激活Rho激酶，增加血管收缩，并上调HIF-1α表达，最终导致有害的肺血管重构和PAH发生。缺氧或血小板衍生生长因子（PDGF）诱导表达的PARM1蛋白可激活AKT/FOXO3A/PCNA信号通路，从而促进PASMC增殖。在PAH患者中，血清硒蛋白P（SeP）水平升高，其与激活的HIF-1α和紊乱的谷胱甘肽代谢相关，通过促进氧化应激和线粒体功能障碍，进而促进PASMC增殖和凋亡抵抗。

2+信号增加导致PASMCs异常，包括异常增殖、迁移增加和动脉收缩。'>

生长因子是促进细胞生长、增殖和分化的信号分子。与PAH中PASMC增殖相关的生长因子包括PDGF、内皮素-1（ET-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和表皮生长因子（EGF）等。研究证实，特发性PAH患者小肺动脉中PDGF-A、PDGFR-α、PDGF-B和PDGFR-β的mRNA表达水平均高于对照组，表明PDGF能促进PASMCs的增殖和迁移。IGF1与其受体IGF1R结合后，可激活MAPK和AKT/mTOR等细胞内信号通路，诱导细胞生长和分裂。这些诱导血管增厚的生长因子也被认为参与了激活内皮-间质转化（EndMT）相关的信号通路。

EndMT是指内皮细胞向间质样细胞转化的过程，TGF-β信号通路在其中发挥重要作用。多项研究证实，EndMT可能导致内皮功能障碍，促进PAH进展。体外实验表明，成熟的牛血管内皮细胞在TGF-β1和细胞-细胞相互作用依赖的过程中可获得SMC特征。下调内皮细胞中的miR-204可通过促进自噬减少EndMT，从而在一定程度上缓解缺氧诱导的PAH。内源性脂质介质Resolvin D1（RvD1）和巨噬细胞来源的脂质介质Maresin 1均被证明可通过各自受体抑制EndMT进程和PASMC增殖。

细胞内钙离子（Ca²⁺）信号增加与PASMCs的多种异常有关，如异常增殖、凋亡增加、迁移增强和动脉收缩性改变。PASMCs中胞质钙离子浓度（[Ca²⁺]_cyt）受细胞膜上离子通道的调控。例如，TRPC6是一种受体操纵的Ca²⁺通道，其表达上调和活性增强是高血压和心脏肥厚发生的重要因素。Piezo1在增殖性PASMCs中的表达增加，可能为核分裂和细胞增殖提供所需的Ca²⁺，从而促进PAH相关的肺血管重构。此外，肌浆网（SR）膜上的钙感受器STIM2对于升高PAH患者PASMCs的静息[Ca²⁺]_cyt水平至关重要，它能激活促进PASMC生长并抑制凋亡的通路。

研究表明，上调的促炎细胞因子可驱动PAH中的PASMC增殖和血管重构。特别是IL-6可诱导VEGF、MAPK和ERK表达上调，进而激活增殖相关的c-Myc/Myc相关蛋白X复合体，增加细胞周期基因表达，促进PASMC增殖。在平滑肌细胞上过表达IL-6受体可增加其增殖，加剧PAH的整体血管重构，使得经典IL-6信号通路成为潜在的治疗靶点。动物研究也表明，IL-6受体拮抗剂治疗可逆转PAH表型。

最近的组学分析为PAH研究揭示了潜在靶点。例如，粘附GPCR ADGRG6/GPR126的上调可能抑制PAH PASMC增殖。通过比较不同数据集的差异表达基因，发现WDR43和GNL2在PAH中显著上调，具有进一步研究潜力。RNA测序和功能富集分析显示，PAH相关的PASMCs中AURKB表达上调，抑制AURKB可减少PAH-PASMCs的增殖，诱导细胞衰老，并改善动物模型的PAH症状，因此AURKB可能是PAH的潜在治疗靶点。

脂滴积聚

脂滴（LDs）是细胞内储存多余脂质的细胞器。储存的脂质包括游离脂肪酸（FFAs）和胆固醇等中性形式，它们在并入LDs之前被酶促转化为甘油三酯（TAG）和胆固醇酯。当前检测细胞中LDs的技术包括用于组织LD积聚的油红O染色和用于活细胞LD动态监测的Bodipy493/503染色。定量脂质组学分析可以测量积聚的LDs中的TAG水平。

当氧含量下降时，LDs的积聚增加，这作为一种保护机制对抗氧化应激引起的毒性。低氧条件下导致这种积聚的过程涉及多种机制。例如，由于缺氧时FABP3和FABP7水平升高，从外部吸收饱和及不饱和脂肪酸均增加，导致更多LD形成。PLIN2是LDs的主要表面蛋白，其表达可保护LDs免受自噬和LIPA驱动的脂解作用，并促进LD融合和积聚。在CTAD突变小鼠中，核HIF-2α及其相关靶点PLIN2的蛋白水平升高，导致这些小鼠的肝脏以及从中提取的原代肝细胞中TAG水平升高和LDs积聚。此外，在缺氧条件下，PLIN2的表达与脂肪酸摄取增加以及FABP3和FABP7的协同调控有关，导致TAG水平升高和LD积聚。脂滴相关蛋白（HILPDA）可抑制脂肪甘油三酯脂酶（ATGL），这是HILPDA促进TAG积聚的关键途径。在结肠癌和肾癌细胞中，HILPDA表达增加导致TG-LD积聚增加，同时减少活性氧（ROS）产生和脂肪酸氧化。另一机制是HILPDA通过DGAT1刺激甘油三酯合成来增加LD积聚。此外，肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）的活性被HIF-1α和HIF-2α抑制，限制了脂肪酸向线粒体的转运，转而将其导向LDs中储存。LD的形成可以在脂质来源不同的情况下发生，但只有在CPT1A功能被抑制时才会发生。

最近的研究将LD积聚与上皮-间质转化（EMT）联系起来。酸中毒促进自分泌TSP1依赖的TGF-β2激活，从而触发信号通路促进向间质样侵袭表型的转变，同时促进脂肪酸的摄取和储存在LDs中。脂肪酸氧化增强Smad2乙酰化/活性，从而促进EMT。此外，ZEB1（EMT的关键转录因子）对于LD的形成至关重要。TGF-β2诱导的这些液滴的生成支持酸中毒驱动的EMT以及癌细胞的转移行为。而且，ZEB2（参与EMT的转录因子）与ACSL4（脂代谢中的重要酶）之间存在正反馈循环，这导致LD积聚更多和脂肪酸氧化更旺盛，共同推动乳腺癌的转移。

钙信号也被认为是维持脂质稳态的调节器。由基质相互作用分子STIM1/2和ORAI1通道控制的储存操纵的钙内流（SOCE）是钙流入调节的重要途径。SOCE参与cAMP的产生、中性脂肪酶的表达以及脂代谢调节因子PGC-1α和PPARα的转录调控。实验结果表明，缺乏SOCE的小鼠在肝组织、心肌纤维和骨骼肌中表现出LDs的病理性积聚。Lepr在肺泡巨噬细胞中特异性表达。从机制上讲，Lepr信号以依赖于钙内流的方式维持AMP活化蛋白激酶的激活，并重构细胞代谢，从而防止在脂质丰富的肺泡环境中过度的LD形成和代谢应激。

在炎症条件下，细胞表现出异常的LD积聚。炎症细胞因子IL-6通过JAK/STAT3通路上调PLIN5。作为一种抑制脂解的LD相关蛋白，PLIN5水平升高促进脂质积聚。在中枢神经系统中，衰老的小胶质细胞表现出进行性肥大、突起回缩和促炎细胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）分泌增加。在免疫应答过程中，这些细胞变得过度活化和功能失调，进一步促进LD的形成和积聚。积聚的LDs通过作为合成炎症介质的平台和激活相关信号通路，促进炎症因子的释放并加剧炎症反应。来源于花生四烯酸的信号脂质——类二十烷酸在各种生理和病理情况下至关重要，LDs是其生物合成的特化场所。实验证据表明，LPS通过诱导LD相关蛋白HILPDA的表达，促进巨噬细胞中TAG积聚，同时通过增强蛋白酶体降解降低ATGL蛋白水平。ATGL介导的脂解对于调节PGE2的产生和随后IL-6的释放非常重要。此外，LD形成是体外LPS刺激下人微血管内皮细胞内皮炎症的一个关键特征。

脂滴与细胞增殖

先前研究表明，在某些状态下，较高的LD数量与细胞增殖呈正相关。当细胞病理状态如氧化应激、缺氧、炎症或癌症触发增殖时，通常会发生LD的增加。其中，癌症作为LD积聚支持增殖的背景已被广泛研究。

肿瘤细胞

多项研究已将LDs确定为癌症的潜在指标。一方面，LDs有助于减轻内质网（ER）毒性，从而促进细胞生长。在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，由HIF-2α驱动的PLIN2表达增强了脂质储存、细胞增殖和异种移植模型中的肿瘤存活率。从机制上讲，脂质储存支持了在功能和物理上与LDs相连的ER的完整性。具体来说，PLIN2介导的脂质积聚减少了ER的细胞毒性应激程度，并促进了ccRCC的生长。APOL1存在于细胞内LDs中，它促进脂质积聚和肿瘤进展，同时加速ccRCC细胞的生长。此外，APOL1与ER相互作用，其缺失会触发未折叠蛋白反应激活，导致凋亡性细胞死亡。另一项研究中，重新建立羧酸酯酶1（CES1）表达显著降低了LD水平，导致通过增加ER应激而增加凋亡，同时减少肿瘤内新的雄激素产生，并阻碍去势抵抗性前列腺癌的进展。

储存在LDs中的脂质可能通过改变细胞代谢途径来影响细胞分裂和宿主增殖。在转移前阶段，富含脂质的肺驻留间充质细胞（MCs）通过外泌体样囊泡将其脂质转移给肿瘤细胞和NK细胞。这些MC来源的脂质的掺入重编程了乳腺癌细胞，增加了其增殖和对化疗的抵抗力，从而增强了肿瘤细胞存活，同时损害了NK细胞功能。LD表面PLIN3的存在与LD大小增加以及甘油三酯和胆固醇水平升高相关，这反过来可以促进细胞变化，如迁移能力增强。另一项涉及乳腺癌细胞的研究表明，降低超长链脂肪酸蛋白Elovl5的表达会导致DGAT表达升高。该酶催化二酰基甘油（DAG）与脂肪酰辅酶A转化为TAG，导致TAG水平升高，进而增加LD积聚。这种积聚与Smad2乙酰化诱导的TGF-β受体表达上调有关，促进了从G1期到S期的进程，并启动DNA复制和细胞分裂。在胶质母细胞瘤细胞中，LDs通过稳定胆固醇水平同时增加胆固醇摄取而不触发固醇调节元件结合蛋白-1的反馈抑制来促进生长和繁殖，从而支持肿瘤生长。肠癌细胞中的脂质体是活跃的细胞器，在PGE2的合成中起关键作用，可能在结肠腺癌的发展中很重要。肝星状细胞（HSCs）富含含有视黄醇的LDs，视黄醇在调节细胞增殖和分化中起关键作用。慢性损伤肝脏中活化的HSCs视黄醇耗竭可能有助于抑制肿瘤。在肿瘤相关的小鼠树突状细胞（DCs）中，氧化截短的甘油三酯积聚在大的LDs内；这些氧化截短的脂质具有反应性官能团，可以与热休克蛋白70（HSP70，新抗癌疗法的靶点）形成共价键。这种相互作用随后影响肽负载的主要组织相容性复合物I类（pMHC-I）分子的运输，这些分子对于触发杀死癌细胞的T细胞增殖至关重要。虽然脂肪酸是重要的能源，但当其浓度超过正常生理限度时可能变得有毒；这种过量诱导线粒体中的氧化应激，导致细胞死亡。为了避免这种结果，乳腺癌细胞利用DGAT1活性将脂肪酸引导至LDs中储存。在肠癌细胞中也观察到了类似的机制。脂质体可能是快速吸收游离花生四烯酸（AA）的储库；然而，这种反应性可能对细胞构成风险，因为AA在诱导肿瘤细胞凋亡中起重要作用。

脂滴来源的脂肪酸代谢物，如多不饱和脂肪酸（PUFAs），通过促进脂质介质的产生来支持肿瘤细胞增殖。一项对MDA-MB-231癌细胞的研究揭示，DGAT1促进PUFAs整合到LDs中，随后通过ATGL释放PUFAs。这一过程促进了COX和LOX衍生的脂质介质的基础和hGX-sPLA2引发的产生。这些介质随后刺激癌细胞分裂和肿瘤增大。此外，ω-6 PUFAs，如亚油酸（LA），能有效激活三阴性乳腺癌细胞系（如MDA-MB-436和HCC1806）中的mTORC1信号，并显著促进细胞增殖。

非肿瘤细胞

ROS促进肿瘤发展，但ROS的过度积累可能导致细胞毒性效应。LDs的形成有助于降低ROS水平。ATGL是LDs表面的关键脂解酶，存在于脂肪和非脂肪组织中。BET抑制剂（BETi）诱导ATGL和FoxO1的表达，并降低G0S2的表达，导致脂解增加，LD含量和中性脂质的生物利用度降低。同时，线粒体富含脂肪酸，这阻碍细胞生长，升高ROS的产生并加剧线粒体应激。在ATGL表达被破坏后，氧化表型部分恢复到糖酵解状态，中性脂质在LDs中恢复，从而降低线粒体氧化应激。在果蝇发育过程中，即使在缺氧和氧化应激条件下，胶质细胞生态位也支持神经母细胞增殖。在这些胶质细胞中，氧化应激期间的LD形成降低了ROS水平，并防止多不饱和脂肪酸的氧化。这些液滴作为胶质细胞和神经母细胞对抗过氧化物链式反应的保护机制。此外，LD表面的调节蛋白Lsd-2在缺氧期间抑制TAG脂解，同时促进中性脂质储存；这种在LDs内的合成和储存对于维持神经母细胞分裂至关重要。神经干细胞中LDs的数量各不相同。然而，那些拥有较多LDs的细胞比拥有较少LDs的细胞增殖显著更快——这可能是由于神经干/祖细胞代谢增强以及免受由ROS水平升高引起的细胞内脂质氧化的保护。储存在LDs中的脂质可以被动员起来，用于膜磷脂的合成和能量供应，为细胞增殖提供物质和能量条件。在肝再生过程中的肝细胞中，来自这些液滴的脂质要么被运输到胆汁中，要么被用于产生新的脂蛋白和胆汁酸，这有助于新膜的形成或为残余肝细胞提供肝脏重建所需的能量。在过敏原诱导的气管炎症背景下，先天淋巴细胞吸收外部脂质，这些脂质暂时储存在LDs中并转化为磷脂，以增加2型先天淋巴细胞（ILC2）的增殖。IL-33在这一过程中起支持作用。此外，酯化和在LDs内的储存有助于防止因过度外部脂质摄取或脂解过程中游离脂肪酸动员而引起的脂毒性。研究发现，芳基乙酰胺脱乙酰基酶在人类原代血管平滑肌细胞中过表达。观察到LDs数量显著减少。额外的代谢组学分析显示储存脂质显著减少，膜磷脂增加，表明与脂质生物组装相关的肯尼迪途径发生改变，以及细胞迁移和增殖显著下降。

脂质代谢

PAH中的脂质代谢

在PAH中，能量代谢发生显著转变，导致对葡萄糖的依赖增加，而脂肪酸的使用减少。这些与脂质代谢相关的改变通过各种调节机制介导以诱导PAH。在PAH患者中，脂质调节蛋白的表达发生改变，人肺组织中脂肪酸转运蛋白CD36和低密度脂蛋白受体的表达降低。相反，氧化低密度脂蛋白在肺组织和血浆中的水平均升高。脂肪酸转运蛋白CD36对脂肪酸的摄取增加导致脂质（如神经酰胺、甘油二酯和甘油三酯）在胞质内积聚，增加脂毒性，这可能是PAH相关右心室衰竭的一个特征。此外，病理性肥厚和心力衰竭的一个关键发现是PPARα的下调，PPARα是脂质代谢的重要转录因子，主要在心脏组织中表达。PPARα的激活通过增加脂肪酸代谢相关基因的表达来增强脂肪酸的摄取和分解。

脂质代谢与脂滴

脂滴通常作为脂质代谢的中心。对LDs的蛋白质组学研究已鉴定出许多与其相关的蛋白质，包括代谢脂质的酶。在哺乳动物细胞中，酰基辅酶A在这些液滴内甘油三酯合成的最后阶段起重要作用。PLIN1是哺乳动物脂肪细胞中形成LDs外壳的常见蛋白，在调节脂质储存和分解中起关键作用。当PLIN1被刺激时，磷酸化的PLIN1促进CGI-58的释放，然后CGI-58招募脂解酶ATGL。脂解功能障碍导致甘油三酯在胞质中积聚。

脂滴在其他心血管疾病中的作用

在PAH和其他血管疾病中，LDs在各种血管细胞类型中扮演关键角色，影响细胞代谢和功能。在内皮细胞中，LDs通过调节关键信号通路来调节细胞功能。例如，研究表明LDs的积聚与内皮功能障碍显著相关。具体来说，内皮细胞中ATGL的缺失导致血管中性脂质积聚，损害内皮依赖性血管张力和一氧化氮合成，从而促进内皮功能障碍。在其他血管细胞，如巨噬细胞中，LDs也发挥重要作用。在动脉粥样硬化中，泡沫细胞的形成是早期病变的标志。巨噬细胞通过多种清道夫受体（如CD36、SR-A1和LOX-1）介导的过程吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫细胞。几种LD相关蛋白，包括HSPA5、UBE2G2和AUP1，与脂质吞噬的机制相关。聚焦于这些蛋白以特异性增加脂质吞噬和促进泡沫细胞中的胆固醇清除可能是动脉粥样硬化的新治疗途径。

LDs显著影响心血管疾病的进展，特别是在动脉粥样硬化中。在动脉中，巨噬细胞LDs积聚胆固醇酯（CEs），由ACAT酶驱动，推动动脉粥样硬化进展。一项在雄性小鼠中的研究揭示，血管内皮细胞中LDs积聚诱导纤毛丢失，促进动脉粥样硬化。从机制上讲，这些细胞中甘油三酯的积聚改变了胞质游离脂肪酸水平，刺激LD形成并抑制蛋白质S-棕榈酰化。这减少了纤毛蛋白的S-棕榈酰化，导致纤毛丢失并加速动脉粥样硬化。另一项研究揭示，内皮特异性ATGL缺陷的小鼠表现出内皮LD形成增加和内皮依赖性血管舒张减弱，从而增加动脉高血压和动脉粥样硬化的风险。

LD积聚也在一定程度上促成动脉高血压。研究表明，高脂饮食会导致小鼠内皮细胞中LDs积聚。这抑制内皮一氧化氮合酶，导致NO产生减少。由于NO是血管扩张剂，其减少会引起血管收缩和血压升高。

关于脂滴相关PASMC增殖机制的假说

首先，肺心血管系统中氧化脂质的积聚被认为是PAH发展的关键因素，并且是脂毒性的指标。LDs可以帮助稀释和缓冲这些有害脂质。类似的保护机制在神经系统中已有报道，有证据表明交感神经系统活动增强与PAH进展之间存在联系。在ROS形成增加的时期，脂肪酸通过脂肪酸转运蛋白和ApoE从神经元运输到胶质细胞，在那里储存在LDs中。这些液滴被认为通过隔离受损的过氧化脂质来保护神经元。胶质细胞也通过线粒体β-氧化代谢LDs中储存的脂肪酸，并启动解毒基因表达程序来响应神经元活动。ROS水平降低，可能是由于抵消β-氧化增加和线粒体活性产生ROS的汇聚通路被激活。此外，下调促进脂质分解的关键酶，如ATGL，可以通过改变线粒体代谢状态来缓解氧化应激的影响并防止细胞死亡。PLIN5在氧化组织中高表达，并且是在氧化应激背景下研究最广泛的LD相关蛋白。PLIN5表达通过JNK-p38-ATF信号通路被细胞氧化应激上调。PLIN5表达水平升高促进LDs形成和线粒体-LD接触，并且还可以调节线粒体细胞色素c氧化酶的表达，从而减少ROS的产生。通过减轻氧化应激和脂毒性，LDs在促进PASMCs存活和增殖中发挥作用。研究LD生物通路如何影响PASMCs对氧化应激的反应，可能为治疗以氧化脂质过度积聚为特征的PAH带来新的治疗策略。

其次，LDs中所含的脂质是细胞代谢和生物合成过程所必需的 vital 能量来源和底物。线粒体与LDs密切相关，特别是在脂肪组织中，这种关系增强了丙酮酸氧化以及电子传递和ATP合成能力。PLIN5诱导的线粒体向这些结构的募集进一步支持了LDs的扩增，这增加了ATP依赖的甘油三酯合成。这些发现表明LDs可以通过与线粒体的相互作用间接影响ATP生产。一项研究表明，HSCs通过自噬代谢LDs，产生必要的细胞能量用于激活细胞功能的分解代谢途径。此外，LDs中发现的各种脂质，如磷脂和甘油三酯，在促进细胞分裂和增殖过程中起关键作用。从这一分析角度来看，控制病理性PASMC增殖的潜在策略出现了：阻断脂质储存涉及的途径，例如，通过破坏缺氧条件下LD表面调节蛋白（如Lsd-2）来靶向TAG合成或储存。

此外，缺氧和钙离子信号失衡影响整个细胞微环境，例如通过改变细胞脂质代谢或LD积聚，或介导或抑制细胞增殖，是影响PASMC增殖的潜在靶点。缺氧主要通过上调HIF活性来推动PASMC进展。HIF-1α调节与LD形成相关的蛋白质成分的表达水平以及巨噬细胞极化动力学。此外，与HIF-2α相关的LD外壳蛋白编码基因PLIN2在肿瘤中表达增加，并抑制细胞毒性内质网应激反应，同时促进ccRCC增殖和代谢合成活动。因此，假设HIF可以通过改变以LDs为代表的脂质代谢来介导PASMCs的增殖，具体机制可能涉及LDs稀释脂毒性或缓解细胞氧化应激的能力。PASMCs的异常增殖部分是由于Ca²⁺信号转导增强。钙离子主要储存在细胞的内质网中，而ER参与LDs的生物发生已在上述描述。因此，假设钙离子在ER和LDs中存在相互作用。这一假设已被先前的研究证实，其中肌浆/内质网Ca²⁺-ATP酶（SERCA）被报道为ER钙泵。抑制果蝇脂肪细胞中的dSERCA会通过影响细胞内钙平衡导致脂肪营养不良、异常的LD形成和不适当的脂质积聚。此外，LDs具有缓冲胞质Ca²⁺的潜力，并在缺血-再灌注损伤后提供对抗细胞死亡的保护。鉴于LDs对Ca²⁺的调节能力，它可能通过调节细胞内钙离子稳态来影响PASMCs的增殖，尽管这需要进一步研究来证实。

广泛的研究已经显示了LDs在TNF-α刺激的内皮细胞、巨噬细胞和血管组织炎症信号中的作用。基于上述分析结果，假设LDs可能在PAH中作为促炎介质，可能通过对ATGL和IL-6信号的影响间接促进PASMCs增殖。