综述：低氧预处理的间充质基质细胞中乳酸化修饰的功能影响

本综述系统阐述了低氧预处理（1-5% O2）通过激活HIF-1α信号通路增强间充质基质细胞（MSCs）治疗潜力的新机制——"低氧-乳酸-乳酸化"代谢-表观遗传轴。重点揭示了乳酸作为前体通过组蛋白（如H3K18la）和非组蛋白乳酸化修饰，调控MSCs干性维持、免疫调节（IDO、PGE2上调）及组织修复（VEGF、HGF分泌）功能，为优化MSCs临床应用提供了新靶点。

1 引言

间充质基质细胞（MSCs）凭借其强大的旁分泌能力、多向分化潜能和免疫调节特性，在免疫调节功能和细胞治疗中具有重要治疗价值。然而，常氧（21% O₂）条件下的体外扩增常导致干性丧失和功能受损，限制临床疗效。研究表明，低氧培养（1-5% O₂）通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）重现生理微环境，增强MSCs干性维持、增殖能力、分化潜能、迁移能力和旁分泌活性，同时优化其免疫调节功能。

低氧触发MSCs代谢重编程，从氧化磷酸化转向糖酵解，导致乳酸大量积累。现有证据表明，乳酸是人脐带间充质干细胞（huc-MSCs）免疫调节作用的关键介质。2023年首次描述了MSCs中独立于经典糖酵解衍生乳酸代谢物免疫调节机制的新型免疫抑制途径。这种现象不仅影响细胞微环境，还可能通过一种新型翻译后修饰——乳酸化来调节MSCs功能。

乳酸化是近年发现的表观遗传调控机制，乳酸作为底物共价修饰组蛋白（如H3K18la）或非组蛋白，从而调控基因表达。在肿瘤和免疫细胞中，乳酸化调节炎症反应、代谢适应和细胞命运决定。然而，低氧下乳酸化调控MSCs生物学功能的研究尚处起步阶段。现有证据表明，乳酸化可能通过上调免疫调节分子、促进组织修复因子分泌、提高归巢和定植效率来增强MSCs治疗潜力。此外，乳酸化异常积累可能诱导代谢应激并损害MSCs安全性。因此，精确调控乳酸化水平对优化细胞治疗策略至关重要。

1.1 背景介绍

1.1.1 MSCs的定义、来源和主要功能

2025年，Yan等人通过单细胞转录组分析首次揭示了MSCs与干细胞之间的差异，重新定义了区分这些群体的生物标志物。随后采用德尔菲研究重新制定MSCs定义，明确将MSCs定义为间充质基质细胞。定义标志物必须包括阳性标志物（CD73⁺、CD90⁺、CD105⁺）和阴性标志物（CD45^-），同时取消了2006年标准中证明三系分化潜能和标准培养条件下贴壁生长的要求。分化能力仍是其功能身份的关键部分。更新标准强调需注明组织来源，使用"干细胞"术语需提供干性实验证据。

MSCs可从多种组织来源分离，包括骨髓、脂肪组织、脐带血、胎儿血、胎盘、牙髓、华通胶、骨骼肌、真皮和经血来源的子宫内膜组织等。德尔菲研究进一步将牙囊确定为MSCs来源。这些细胞在组织稳态、损伤修复和免疫调节中发挥关键作用。其治疗效力源于多能分化能力和旁分泌活性。最新研究揭示其跨系分化潜能：在特定体外培养条件下，MSCs可进行外胚层分化（如表达βIII-微管蛋白和微管相关蛋白2[MAP2]的神经谱系细胞）和内胚层分化（如表现白蛋白分泌和细胞色素P450家族3亚家族A多肽4[CYP3A4]活性的肝细胞样细胞）。利用这些独特性质，MSCs已成为临床应用中的领先细胞治疗策略。

1.1.2 MSCs的功能特性及机制

MSCs的功能特性归因于其旁分泌效应、免疫调节特性和组织再生功能。这些细胞通过多种机制发挥治疗作用，包括：旁分泌信号、细胞间相互作用、线粒体转移和表观遗传调控。

MSCs向软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞定向分化的经典能力对组织再生至关重要。实验证据表明，定向体外分化1-3周可诱导MSCs分化为软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞。延长培养（三至四周）通过分化为功能性心肌样细胞（表达肌钙蛋白T并自发收缩）显示跨系可塑性。2008年一项开创性研究确定了控制MSCs分化的关键信号通路。

此外，细胞外囊泡和外泌体现被认为是MSCs再生和免疫调节功能的关键介质。MSCs通过两种主要机制介导受损细胞和组织的修复和再生：谱系特异性分化为组织驻留细胞类型以替换受损细胞；通过直接细胞接触介导的膜融合细胞保护，促进细胞器/细胞质转移以拯救受损或凋亡细胞。而且，MSCs旁分泌活动通过生物活性分子协调再生，促进血管生成、细胞外基质重塑、抗纤维化反应和免疫调节。

除直接分化外，MSCs还通过细胞间细胞器转移和隧道纳米管介导的分子运输促进修复。其内在归巢能力通过趋化因子受体依赖性感知炎症介质实现向损伤部位的靶向迁移。

病理条件下，MSCs通过双重机制调节免疫：旁分泌信号介导的细胞外囊泡和可溶性因子抑制促炎性T细胞/自然杀伤（NK）细胞，同时促进调节性T细胞（Tregs）扩增；直接细胞接触相互作用调节B细胞成熟并驱动巨噬细胞向抗炎表型极化。机制上，MSCs来源的细胞外囊泡与分泌的免疫调节因子共同建立免疫抑制微环境。

MSCs的治疗价值源于其双重能力：体外强大增殖能力和多向分化为临床相关细胞谱系，实现组织维持和再生。其强大免疫调节特性使其成为治疗各种疾病的有前景治疗剂。

1.2 研究意义

低氧预处理（1-5% O₂）重现天然干细胞生态位生理氧张力，诱导HIF-1α介导的转录重编程增强MSCs治疗效力。机制上，低氧通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）依赖性降解稳定HIF-1α，上调多能性标志物（Oct4、Nanog），抑制分化相关基因，维持MSCs未分化状态。HIF-1α通过代谢重编程和细胞周期进程双重调控增强增殖能力。免疫调节方面，HIF-1α通过激活免疫检查点和增强旁分泌活性强化MSCs介导的免疫抑制，特异性上调IDO和PGE2，抑制T细胞增殖并使巨噬细胞向调节表型极化。此外，HIF-1α驱动VEGF和HGF分泌促进组织修复。低氧预处理还上调归巢受体（如CXCR4），调节凋亡通路增强MSCs治疗效力。然而，严重低氧可能损害MSCs体外治疗效力并促进衰老和凋亡。

2 低氧培养：原理与影响

2.1 低氧培养条件描述

低氧定义为病理生理状态，特征为组织/细胞氧供应不足或氧消耗过多，导致低于生理氧张力（多数组织通常<5% O₂）。低氧可分为三类：全身性低氧、局部低氧和功能性低氧。潜在机制涉及低氧血症（动脉氧饱和度降低）、组织氧输送受损（循环功能不全或血红蛋白功能障碍）和细胞氧利用缺陷。在干细胞生物学中，氧浓度通过低氧诱导因子（HIF）介导通路关键调节生物学特性，影响多能性维持、分化潜能和代谢重编程（糖酵解转换）。

2.2 MSCs的低氧预处理：机制与治疗意义

低氧环境将MSCs代谢过程转向糖酵解，导致过量乳酸产生。MSCs来源乳酸是调节免疫功能的关键介质。低氧预处理调节MSCs增殖、分化、迁移和血管生成，同时增强归巢潜能、抑制凋亡和炎症、改善移植后存活、提高应激耐受性和增强治疗效力。此外，低氧减少活性氧（ROS）生成，减轻MSCs细胞损伤和坏死。机制上，乳酸是否作为影响这些功能改变的主要介质仍有争议。但可以肯定，低氧（1-5% O₂）上调关键血管生成和血管活性调节因子。低氧预处理进一步提升VEGF、TGF-β1、IGF-1、FGF10和EGF表达。这些因子与外泌体包含的miRNA协同激活PI3K/AKT通路促进细胞存活、增殖和迁移；TGF-β/SMAD2通路调节抗凋亡和促再生反应。关键的是，低氧调节MSCs功能是双刃剑，效果由氧浓度（低氧严重程度）和暴露时间决定。

广泛研究记录了不同氧张力下低氧诱导的MSCs生物学功能改变。低氧诱导miR-486通过靶向抑制PTEN增强PI3K/AKT信号活性，促进BMSC增殖和存活。常氧（21% O₂）不可逆损害MSCs功能和成骨分化能力。急性低氧（1% O₂）显著增强BMSC迁移和血管生成，而低氧预处理强烈刺激增殖和多系分化。中度低氧（5% O₂）引发双相增殖反应：原代培养细胞数减少但传代细胞扩增增强。中度低氧（2% O₂）下hMSCs表现延长的滞后期但持续增殖，集落形成单位（CFU）能力和干性相关基因表达升高。机制上，低氧通过激活PI3K/AKT信号诱导MSCs增殖。然而，对比研究发现严重低氧（1% O₂）短暂降低诱导MSCs（iMSCs）增殖/活力，但长时间暴露（50小时）产生优于常氧培养的iMSCs生长。这些结果表明MSCs对低氧的增殖反应是多因素调控的，受氧浓度梯度、暴露时间和细胞类型特异性适应影响。

MSCs多向分化潜能受低氧条件显著调节。大量证据表明低氧持续促进MSCs软骨分化。相反，其对成脂和成骨分化影响表现背景依赖性调节，根据特定实验条件产生刺激或抑制结果。机制上，BMSCs低氧处理增强柠檬酸载体（CiC）活性，防止线粒体乙酰辅酶A（CoA）积累，随后促进组蛋白乙酰化。此外，低氧降低成骨基因启动子和增强子染色质浓缩。这些协调表观遗传修饰共同增强低氧条件下成骨分化能力。

低氧预处理显著增强MSCs旁分泌活性。而且，低氧条件下MSCs广泛利用外泌体进行细胞间通讯。这些囊泡传递miRNA和蛋白质调节相关细胞因子表达，协调促进血管生成、细胞存活和组织再生的长距离细胞反应。低氧诱导MSCs分泌组在促进血管生成、抑制炎症反应和提供抗凋亡细胞保护作用中起关键作用。血管生成机制方面，MSCs通过两种主要途径促进新生血管形成：直接分化为血管平滑肌细胞（SMCs）和内皮细胞（ECs）；通过与ECs细胞间通讯和分泌促血管生成因子进行旁分泌调节。分子水平上，低氧触发内皮细胞HIF-1α稳定化和核积累。激活HIF-1α结合VEGF启动子，上调其转录和后续促血管生成活性。24小时低氧预处理（1.5% O₂）显著提高小鼠来源MSCs（mdMSCs）EPOR和VEGF表达。当前研究证明低氧预处理激活HIF-α信号，协调VEGF及其认知受体VEGFR1/2、EPOR和ANG-1表达。这种HIF介导转录程序是低氧诱导MSCs血管生成增强的基本机制。

低氧预处理显著增强huc-MSCs免疫抑制特性，特别是抗炎能力。细胞保护机制方面，低氧处理MSCs（1% O₂）提升促存活因子（AKT激酶和p-AKT、HIF-α）表达，激活靶细胞关键细胞保护介质。MSCs产生乳酸通过新型替代途径调节免疫抑制功能。而且，低氧预处理MSCs表现增强抗氧化能力。这些发现共同确立低氧预处理作为增强MSCs介导对抗各种应激源细胞保护的有效策略。

3 乳酸化修饰概念与生物学意义

3.1 乳酸化修饰定义

翻译后修饰（PTMs）关键调节蛋白质构象、活性和功能，参与几乎所有细胞通路。这些修饰驱动多样生理和病理过程，同时维持细胞稳态。组蛋白-核小体核心结构组分-由五大类组成。以结构化球状结构域和柔性N末端尾为特征，组蛋白特别易受尾部区域修饰影响，N末端作为主要修饰位点。组蛋白酶PTMs是基因表达、染色质结构和细胞功能的重要调节因子。常见组蛋白PTMs包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、乳酸化和羧基化。

乳酸化是近年发现的功能显著PTMs。2019年，Yingming Zhao研究组首次鉴定乳酸化赖氨酸（Kla）作为乳酸诱导的新型组蛋白标记。其开创性工作绘制了人和鼠细胞核心组蛋白28个乳酸化位点。组蛋白乳酸化主要涉及L-乳酸通过乳酰基添加共价修饰赖氨酸残基，从而调节基因转录。新证据表明组蛋白乙酰转移酶p300参与H3乳酸化修饰。小鼠骨髓来源巨噬细胞和生发泡（GV）卵母细胞中敲低和过表达实验证明P300在组蛋白乳酸化动力学中的调节作用。这种PTMs建立乳酸代谢、转录调控和表观遗传间分子联系。当前研究揭示蛋白质乳酸化在代谢调节、细胞周期控制、蛋白质功能和稳定性、信号转导、细胞应激反应和肿瘤微环境（TME）调节中起关键作用。而且，乳酸化修饰涉及各种病理条件，包括恶性肿瘤、炎症疾病、精神疾病、感染疾病、神经退行性疾病和代谢失调。因此，研究乳酸化加深我们对基本细胞调节机制理解。低氧或高糖条件下，细胞通过糖酵解重编程适应低氧，增加乳酸产生。随后组蛋白乳酸化连接代谢状态与基因调控。

乳酸作为关键代谢中间体，既作为翻译后修饰介质又作为代谢调节剂功能。哺乳动物系统中，乳酸运输主要由 monocarboxylate transporters（MCTs）介导，具有不同功能特性。MCT1对乳酸亲和力最高，作为双向转运蛋白依赖底物浓度梯度。相反，MCT4主要在高度糖酵解组织（如肿瘤）表达，专门用于乳酸外排尽管其双向运输能力。乳酸在溶酶体、线粒体和核内积累通过转录调节、信号转导调节和代谢重编程调节多种细胞过程。提升乳酸水平通过协调炎症进程、调节肿瘤免疫耐受和激活关键信号级联施加多效效应。虽然急性炎症作为保护性宿主反应，其失调可能进展至组织坏死和慢性病理。

蛋白质乳酸化由两种不同机制介导：酶促和非酶促途径。虽然两者利用乳酸作为共同底物，它们在手性特异性和生化要求上不同。酶促乳酸化主要利用L-乳酸，通过两种不同途径发生。第一种途径转化L-乳酸为L-乳酰-CoA，作为乳酸化直接底物。这种激活中间体促进乳酰基转移至靶蛋白赖氨酸残基。第二种途径由氨酰-tRNA合成酶介导，直接耦合L-乳酸与ATP生成乳酰-AMP。这种高能中间体随后捐赠乳酰基至赖氨酸残基，产生乳酸化。相反，非酶促乳酸化由D-乳酸介导，糖酵解中间体。此过程利用甲基乙二醛（MGO）与谷胱甘肽反应产生乳酰谷胱甘肽，非酶促乳酸化直接底物。与酶促乳酸化不同，此机制独立于特定转移酶操作，依赖自发化学修饰。几种酶调节组蛋白乳酸化，包括EP300及其同源物CREB结合蛋白（CBP）、赖氨酸乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶，共同通过乳酸化控制连接代谢流与表观遗传调控。

3.2 生理背景下乳酸化机制

新证据确立乳酸化作为关键调节剂调控生理过程，包括胚胎发育、细胞分裂、细胞分化、血管生成和记忆形成。首次描述了组蛋白乳酸化动态模式。其工作揭示这些修饰在生发泡（GV）期卵母细胞富集但受精后下降，氧张力确定为关键调节剂。在胚胎干细胞（ESCs）中，乳酸补充通过H3K18la积累在这些基因座上调种系和合子基因组激活（ZGA）相关基因，乳酸化辅因子促进转录延伸。相反，证明小鼠卵母细胞中Tfap2α过表达提升p300表达，增加全局组蛋白乳酸化水平，损害纺锤体组装和染色体排列。除组蛋白外，乳酸化调节非组蛋白如YY1。报道低氧诱导YY1-赖氨酸183乳酸化（K183la）激活FGF2转录驱动视网膜新生血管形成。此外，揭示星形胶质细胞来源乳酸通过增强神经元mRNA翻译和Arc/Arg3.1表达介导记忆巩固。应注意低氧诱导组蛋白乳酸化影响MSCs功能分子机制探索不足。研究报道慢性间歇低氧（CIH）增强小鼠BMSCs糖酵解和乳酸产生，导致PPARγ启动子区域H3K18la水平增加。此表观遗传修饰促进PPARγ转录，随后损害成骨分化。相反，另一研究证明3D打印聚己内酯/纳米羟基磷灰石（PCL/nHA）支架实现持续乳酸释放（模拟低氧条件）促进STAT1-K193乳酸化，进而释放Runx2并增强人BMSCs成骨转录。

3.3 癌细胞和TME中乳酸化机制

Warburg效应，癌症代谢标志，描述肿瘤细胞优先使用糖酵解而非氧化磷酸化产能，即使在氧丰富条件下。此代谢重编程导致大量乳酸积累，作为关键代谢中间体和TME内信号分子功能。通过其调节基因转录和蛋白质功能，乳酸化驱动代谢重编程使肿瘤适应营养剥夺并维持增殖能力。这表明组蛋白乳酸化在癌症中频繁失调，代表有前景治疗靶点。TME内，丰富乳酸作为肿瘤和浸润免疫细胞乳酸化修饰底物。已知乳酸调节免疫细胞行为，包括T细胞CTLA-4上调、巨噬细胞极化和树突状细胞免疫抑制。药理学上， sodium dichloroacetate（DCA）和oxamate通过抑制PDH和LDH活性抑制乳酸产生，从而减少细胞内乳酸和Kla修饰。相反，rotenone通过阻断线粒体呼吸增强糖酵解，增加乳酸和Kla水平。首次阐明组蛋白乳酸化对巨噬细胞极化影响，显示LDHA敲低减少乳酸产生、组蛋白Kla水平和M2标志物Arg1，而乳酸补充增加Arg1和Vegfa。这些发现表明组蛋白乳酸化促进Arg-1和伤口愈合基因表达，促进促炎经典激活巨噬细胞（M1）向免疫抑制M2巨噬细胞表型转换。恶性肿瘤中，乳酸和TME关键通过血管生成、侵袭、转移和免疫逃逸促进肿瘤发生。重要地，组蛋白Kla通过强化M2样巨噬细胞极化促进免疫抑制，从而抑制抗肿瘤免疫反应。这些发现共同突出乳酸-乳酸化轴作为TME免疫抑制关键调节剂和可行抗癌治疗靶点。

当前乳酸化修饰研究主要聚焦TME和免疫细胞。这些发现为理解乳酸化在MSCs生物学中潜在作用提供关键概念框架和机制见解。但必须强调此过程中细胞类型和代谢状态产生差异。

3.4 蛋白质乳酸化对疾病发病机制影响

最新研究描绘Kla如何促进疾病发病机制，证明其能力直接改变细胞信号通路或间接通过上游信号级联调节下游效应。这些发现提供有前景新治疗靶点，并提供调节疾病相关通路创新方法。

2023年研究使用肝硬化患者肝活检显示huc-MSCs治疗显著改变蛋白质乳酸化谱，特别影响葡萄糖代谢酶，提示糖代谢通路可能介导huc-MSCs肝硬化治疗效果。此发现证明MSCs免疫调节和再生功能与代谢重编程和乳酸化修饰密切关联。

3.5 乳酸化生物学意义

3.5.1 组蛋白乳酸化在基因表达调控

组蛋白乳酸化通过改变染色质结构、控制转录因子/辅因子招募和直接调节特定靶基因表达调控基因表达。作为染色质基本结构单元，组蛋白通过与DNA和非编码RNA相互作用协调基因组组织和转录调控。分子水平上，乳酸化通过改变组蛋白电荷状态、干扰转录因子结合和调节转录起始和延伸影响基因表达。MSCs可能利用这些机制调节关键功能基因表达。此外，增长证据表明乳酸化可能通过影响其他PTMs状态间接调节基因表达，特别是组蛋白乙酰化，形成多层调节系统。

3.5.2 乳酸化耦合细胞代谢与基因表达

乳酸化代表关键表观遗传机制，桥接细胞代谢状态与转录调控，有效耦合代谢流与基因表达重编程。而且，乳酸化调节代谢通路基因表达，使细胞适应代谢应激。低氧预处理增强MSCs糖酵解活性，导致乳酸积累和后续乳酸化调节基因表达。相反，乳酸化可能进一步强化MSCs糖酵解通路，从而形成代谢-表观遗传循环促进其适应周围微环境。发现组蛋白乳酸化通过激活代谢调节剂转录和表达促进糖酵解。其在胰腺导管腺癌（PDAC）工作也揭示H3K18la在启动子区域富集增强TTK和BUB1B转录，上调组蛋白乙酰转移酶p300，随后增强糖酵解上调。TME内，此组蛋白乳酸化驱动代谢重编程进一步促进肿瘤发生和癌症进展。此类表观遗传调节使癌细胞在代谢约束下维持增殖能力和存活优势。

3.5.3 乳酸化在免疫调节

增长证据突出乳酸化在免疫调节中关键作用，特别控制巨噬细胞极化和T细胞功能。在小胶质细胞和巨噬细胞中，组蛋白乳酸化作为M1/M2极化平衡关键调节剂，从而影响炎症反应和免疫稳态。机制上，乳酸诱导组蛋白乳酸化同时抑制促炎M1相关信号通路，同时促进抗炎M2表型基因转录激活。这些免疫调节效应在TME中得到进一步证实，乳酸暴露上调小胶质细胞M2标志物同时下调M1标志物。除巨噬细胞外，乳酸化通过损害细胞毒性免疫细胞功能施加广泛免疫抑制效应，损害CD8⁺ T细胞和NKT细胞抗肿瘤活性。证明恶性胸腔积液（MPE）中，H3K18la促进PBMCs FOXP3表达，同时增强Tregs免疫抑制功能，同时抑制NKT细胞介导抗肿瘤反应。类似地，胶质母细胞瘤（GBM）干细胞中，组蛋白乳酸化通过两种协调机制驱动免疫抑制：CD47上调减弱吞噬活性和STAT3激活减少小胶质细胞/巨噬细胞浸润并损害免疫监视。这些发现共同定位乳酸化作为关键表观遗传调节剂，重编程病理条件免疫反应。

增长证据证明组蛋白乳酸化作为炎症基因表达关键表观遗传调节剂，关键调节免疫细胞激活和功能。GBM中，乳酸诱导单核细胞来源巨噬细胞组蛋白乳酸化上调IL-10表达，导致T细胞抑制和抗肿瘤免疫反应受损。乳酸化在M2极化和Treg诱导免疫抑制中起关键作用，为理解其介导MSCs免疫调节功能提供宝贵见解，支持抗癌治疗安全性。

3.5.4 乳酸化决定细胞命运

乳酸化功能作为关键代谢-表观遗传调节剂，控制细胞谱系规范和重编程通路。细胞状态间转换，特别是绕过多能中间体的直接重编程，通过协调代谢重塑和染色质可塑性精确调节。此复杂过程由转录因子、RNA结合蛋白和染色质重塑剂集成网络调节，与代谢通路相互作用决定细胞命运。CIH通过调节组蛋白乳酸化损害小鼠BMSCs成骨和长骨生长。相反，运动介导机械应力和3D打印PCL/nHA支架持续乳酸释放（模拟低氧条件）增强乳酸化水平，从而促进小鼠和人BMSCs成骨分化。这些发现突出乳酸化在细胞重编程和自我更新能力中双重和背景特异性调节功能。

4 低氧驱动乳酸化调节MSCs功能

低氧预处理触发HIF-α介导糖酵解酶和低氧响应基因转录激活，从而增强乳酸产生和乳酸化修饰。此过程深刻影响MSCs形态、功能适应性和治疗潜力，特别在组织再生应用。

4.1 形态适应

乳酸介导PTMs通过三种不同但互连机制协调细胞骨架重塑：直接乳酸化细胞骨架组分改变聚合动力学，促进低氧预处理MSCs形态从纺锤形向扁平/星状配置转变，便于增强MSCs迁移能力；组蛋白Kla在促炎和分化相关基因位点激活EMT相关转录程序，导致次级细胞骨架重组；乳酸诱导膜表面受体乳酸化破坏FAK信号通路，从而减少底物粘附并调节微环境导航。

4.2 低氧微环境乳酸化功能调节

低氧诱导Warburg效应，导致乳酸积累，随后通过增加底物可用性促进组蛋白乳酸化。此代谢-表观遗传耦合通过调节增殖相关基因表达和整合关键信号通路调节细胞增殖。各种细胞类型中，乳酸化通过调节信号轴促进细胞增殖，暗示MSCs中潜在类似作用。

低氧诱导乳酸化以时间剂量依赖性方式差异调节MSCs增殖。急性低氧（≤48小时）通过乳酸化介导Ki-67上调增强增殖能力。相反，持续低氧（>72小时）促进ROS积累，导致DNA损伤和细胞周期停滞。此双相调节由乳酸浓度效应反映：低剂量乳酸促进有丝分裂活性，而高剂量乳酸通过细胞外酸化诱导G2/M期停滞。因此，通过低氧预处理提升MSCs乳酸化水平可能代表优化其向损伤部位归巢效率潜在策略。

低氧诱导乳酸化通过三种互补机制协调MSCs迁移。首先，乳酸化转录因子直接促进细胞运动。证明低氧介导SOX9乳酸化通过激活EMT通路增强NSCLC细胞干性、迁移能力和侵袭性。其次，乳酸化动态调节SDF-1/CXCR4信号轴，从而放大对损伤相关趋化因子梯度趋化反应。第三，乳酸增加MMP-2和MMP-9活性，促进细胞外基质降解和组织屏障穿透。

低氧诱导乳酸化通过外泌体货物修饰和细胞因子谱极化精确调节MSCs分泌组。特异性，外泌体内乳酸化蛋白质（包括HSP90和miR-21-5p）显著增强其抗炎和促血管生成能力。此外，此代谢-表观遗传调节促进再生因子（包括VEGF和IL-6）分泌增加，同时抑制促炎介质转录水平表达。

增长证据证明乳酸化在MSCs中表现独特谱系特异性调节效应。低氧条件下，乳酸化通过Wnt/β-catenin信号增强和成骨相关基因直接修饰促进成骨分化。相反，成脂承诺中，高糖诱导乳酸积累通过乳酸化激活PPARγ，驱动脂滴形成和