综述：非特异性分子谱（NSMP）高级别子宫内膜样子宫内膜癌患病率的系统评价和荟萃分析

本综述首次系统评估G3级（高级别）子宫内膜样子宫内膜癌中NSMP亚型的患病率及预后。分析显示，NSMP在G3肿瘤中占比29%，存在地域差异（北美最高，达43%），其肿瘤学结局介于POLE超突变型（预后最佳）和p53异常型（预后最差）之间，提示中等预后，凸显了该亚型内部的异质性及进一步精细化分层的临床必要性。

背景

子宫内膜癌是西方国家最常见的妇科恶性肿瘤，其发病率和死亡率与日益上升的肥胖率密切相关。该癌症起源于子宫内膜，主要分为两种类型：子宫内膜样癌（I型）和非子宫内膜样癌（II型）。其中，子宫内膜样癌约占病例的80%，通常与雌激素过度暴露有关，预后相对较好。根据国际妇产科联盟（FIGO）的三级分级系统，子宫内膜样子宫内膜癌依据腺体与实性成分的比例分为1级（G1）、2级（G2）和3级（G3）。G1和G2级肿瘤被视为低级别，预后较好；而G3级肿瘤为高级别恶性肿瘤，其临床结局具有异质性，部分表现出与非子宫内膜样亚型相似的侵袭性，部分则更接近低级别肿瘤的较好预后。

2013年，癌症基因组图谱（TCGA）网络提出了子宫内膜癌的分子分型，逐渐取代了传统的二元分型。该分型将子宫内膜癌分为四种分子亚型：拷贝数高型（通常与TP53突变相关）、拷贝数低型（缺乏特异性分子标志物）、POLE超突变型（特征为POLE基因核酸外切酶结构域突变）和微卫星不稳定性（MSI）型（由错配修复蛋白缺陷，MMRd导致）。值得注意的是，G3子宫内膜样子宫内膜癌独特地涵盖了所有四种TCGA定义的分子亚型，其生物学行为因分子谱而异。其中，POLE突变型预后显著改善，而p53表达异常型则始终与较差的肿瘤学结局相关。

拷贝数低型子宫内膜癌，即非特异性分子谱（NSMP）肿瘤，缺乏特定的替代标志物，其诊断需排除其他特征：POLE野生型、错配修复功能正常（pMMR）和p53野生型。NSMP是子宫内膜癌中最常见的分子亚型，占所有诊断的50%以上。多数NSMP肿瘤为低级别、雌激素驱动，预后中等至良好；然而，一部分雌激素受体（ER）阴性的肿瘤则与不良结局相关，表明该亚型内部存在显著的异质性。尽管已有大量研究探讨NSMP亚型的患病率，但针对G3高级别肿瘤的系统评价和荟萃分析尚属空白。

方法

本研究遵循流行病学观察性研究荟萃分析（MOOSE）指南和系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）声明，并在PROSPERO平台预先注册。研究人员于2025年1月15日对PubMed/Medline、Scopus、Web of Science、Cochrane Library和EMBASE等电子数据库进行了系统性文献检索。检索策略结合了与子宫内膜癌、高级别（G3）子宫内膜样子宫内膜癌以及NSMP相关的关键词。

纳入标准包括：专注于G3子宫内膜癌分子谱分析的英文手稿；提供足以计算NSMP亚型汇总患病率的详细数据；包含完整的临床病理学数据；明确报告总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病特异性生存期（DSS）等肿瘤学结局；以及提供足够数据以提取风险比（HR）并计算标准误（SE）。排除标准包括：仅有摘要无全文、个案报告、评论、致编辑信、社论、综述文章，以及数据不足或信息不明确的研究。

由两名评审员独立筛选文献标题和摘要，并进行全文筛选，任何分歧由第三位评审员裁决。数据提取过程同样由两名评审员独立完成，并由另一位评审员核查。提取的信息包括研究作者、发表年份、研究设计、国家、样本量、患者平均年龄和体重指数（BMI）、G3子宫内膜样子宫内膜癌中NSMP的患病率以及NSMP患者的OS、PFS和DSS。

使用乔安娜布里格斯研究所（JBI）的患病率数据研究报告关键评估清单对纳入研究的偏倚风险进行评价。采用漏斗图视觉检查、Egger's检验和剪补法评估发表偏倚。统计学分析方面，使用Freeman-Tukey（反正弦）变换的比例法进行荟萃分析以估计NSMP的总体患病率。对于肿瘤学结局，当有风险比（HR）时使用HR进行荟萃分析，若无HR则利用Kaplan-Meier曲线重建患者水平数据。所有汇总估计值及其95%置信区间（CI）均采用随机效应模型、逆方差法和限制性最大似然估计量计算。通过Cochran's Q统计量、I²和τ²值评估异质性。还进行了亚组分析和荟萃回归以探索异质性来源。

结果

纳入研究特征

初步检索共获得1107条记录，去除640篇重复文献后，对467篇进行筛选，最终有31项研究符合纳入标准，共包含2660名G3子宫内膜样子宫内膜癌患者。这些研究覆盖全球五大洲，包括加拿大、美国、巴西、芬兰、法国、土耳其、西班牙、日本、印度、泰国、意大利、荷兰、新西兰、中国、韩国和捷克共和国等国。研究设计包括回顾性和前瞻性。样本量从6到381例患者不等。患者平均年龄范围在54.5至70岁之间，BMI范围在27.3至33.5 kg/m²之间。

偏倚风险和发表偏倚

偏倚风险评价显示，绝大多数研究在所有评价领域均获得“是”的评级，仅有两项研究因样本量不足在相应标准上被评为“否”。总体方法学质量较高。漏斗图不对称性检查和Egger's回归检验提示可能存在发表偏倚（p = 0.002），但剪补法未估算出缺失研究。

NSMP在G3子宫内膜样子宫内膜癌中的患病率

各项研究中，NSMP在G3子宫内膜样子宫内膜癌中的患病率从0.13到1.00不等。汇总分析显示，NSMP的汇总患病率为0.29（95% CI: 0.23–0.34），异质性较高（I² = 80.8%）。按大洲进行的亚组分析揭示了地域差异：北美洲的患病率最高，为0.43（95% CI: 0.17–0.71），而异质性也极大（I² = 92.1%）；欧洲的患病率最低，为0.23（95% CI: 0.19–0.28），异质性为中度（I² = 63.6%）。然而，这些差异未达到统计学显著性（p = 0.102）。荟萃回归分析表明，平均年龄与NSMP亚型的患病率无显著关联（斜率 = -0.0080, p = 0.25）。

肿瘤学结局

关于总生存期（OS），随机效应模型汇总估计表明，NSMP亚型相较于其他分子亚型呈现中等结局趋势，但差异未达统计学显著性（p = 0.0705）。具体而言，与p53异常亚型相比，NSMP患者的死亡风险有降低趋势（HR = 0.73, 95% CI = 0.48–1.11）；而与POLE超突变亚型相比，死亡风险有升高趋势（HR = 1.79, 95% CI = 0.87–3.69）。

关于无进展生存期（PFS），NSMP亚型同样呈现中等结局。与p53异常亚型相比，NSMP患者的疾病进展风险较低（HR = 0.47, 95% CI = 0.01–29.23）；而与POLE超突变亚型相比，NSMP患者的疾病进展风险显著更高（HR = 4.35, 95% CI = 1.31–14.42），该差异具有统计学意义（p = 0.0006）。

关于疾病特异性生存期（DSS），趋势保持一致：与p53异常亚型相比，NSMP患者的疾病相关死亡风险有降低趋势（HR = 0.33, 95% CI = 0.03–3.17）。

讨论

本研究首次通过系统评价和荟萃分析明确了G3子宫内膜样子宫内膜癌中NSMP亚型的汇总患病率为29%，并揭示了其存在地域差异，尤其在北美地区患病率最高（43%）。这种差异可能与不同研究人群的患者风险特征和人口统计学特征有关。

NSMP子宫内膜癌作为最常见的分子亚型，其内部存在显著的异质性。本研究结果支持了现有文献的观点，即G3 NSMP子宫内膜样子宫内膜癌的肿瘤学结局介于预后良好的POLE超突变型和预后不良的p53异常型之间，呈现中等预后。尽管仅在PFS的比较中（NSMP vs. POLE超突变）达到了统计学显著性，但所有结局指标中风险比的方向一致地将NSMP置于POLE超突变（最佳预后）和p53异常（最差预后）之间，提示了整体的中间趋势。这种异质性强调了对该亚型进行进一步精细化分层的必要性，例如依据雌激素受体（ER）状态、L1细胞粘附分子（L1CAM）表达或特定的基因组改变（如KRAS, PIK3CA突变）等，以更准确地预测预后和指导治疗。

本研究的优势在于纳入了大量研究和参与者，数据来源多样，增强了结果的外部有效性，且纳入研究的方法学质量普遍较高。然而，也存在一些局限性：首先，纳入的研究均为观察性研究，缺乏随机对照试验。其次，在肿瘤学结局分析方面统计效能有限，因为仅有少数研究提供了足够详细的数据用于稳健估计OS、PFS和DSS。此外，分析未纳入FIGO分期因素，原因是原始研究中G3病例的分期数据不完整。最后，漏斗图提示可能存在发表偏倚。

尽管存在局限性，本研究结果强调了在G3子宫内膜样子宫内膜癌的临床管理中整合分子分型信息的重要性。展望未来，需要更多研究来推进对NSMP亚型的认识，从而实现对此类肿瘤的个性化治疗决策。像PORTEC-4a这样的临床试验数据将有助于将这些分子特征整合到临床实践中。

结论

本系统评价和荟萃分析表明，非特异性分子谱（NSMP）亚型在G3（高级别）子宫内膜样子宫内膜癌中的汇总患病率为29%，且存在地域差异。该亚型显示出中等的肿瘤学结局，介于预后良好的POLE超突变亚型和预后不良的p53异常亚型之间。NSMP亚型内部的异质性要求进一步的精细化分层，以便为患者提供更精准的预后评估和治疗选择。未来的研究应致力于完善该亚型的分子特征，并探索其与临床病理因素的交互作用，以推动子宫内膜癌的个性化医疗进程。