基于计算生物学的水蓼天然VEGFR2抑制剂及miRNA介导的KDR基因调控在肝细胞癌中的抗血管生成作用研究

时间：2025年10月31日

来源：Scientific Reports

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本研究针对肝细胞癌治疗中血管生成关键靶点VEGFR-2，通过计算生物学方法筛选出水蓼来源的天然化合物6-羟基木犀草素和异鼠李素作为潜在VEGFR-2抑制剂，同时鉴定出hsa-miR-17-3p可作为KDR基因的有效调控miRNA。该双靶向策略为开发低毒性抗血管生成疗法提供了新思路，具有重要转化医学价值。

肝细胞癌是全球最致命的恶性肿瘤之一，每年导致超过75万人死亡，预计到2030年死亡病例将突破100万。这种癌症的治疗面临巨大挑战，主要由于诊断晚、预后差、现有治疗方案有限且副作用明显。在肝细胞癌的发生发展过程中，血管生成扮演着关键角色——肿瘤通过诱导新血管形成来获取营养和氧气，支持其快速生长和转移。其中，血管内皮生长因子(VEGF)信号通路，特别是VEGFR-2的作用尤为突出，已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。

目前临床使用的VEGFR-2抑制剂多为酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼等，虽然具有一定疗效，但存在腹泻、甲状腺功能减退、疲劳等严重副作用，且易产生耐药性。因此，寻找低毒性、高效率的新型VEGFR-2抑制策略迫在眉睫。

针对这一临床需求，Sk.Faisal Ahmed等研究人员在《Scientific Reports》上发表了题为"Computational analysis of miRNA mediated KDR gene regulation and natural VEGFR2 inhibitors from Persicaria hydropiper in hepatocellular carcinoma"的研究论文，采用计算生物学方法，从基因和蛋白两个层面探索肝细胞癌的抗血管生成治疗新策略。

研究人员主要采用了多层次的计算生物学方法：通过miRTarBase数据库筛选靶向KDR基因的miRNA并进行二级/三级结构预测；利用分子对接技术对水蓼植物中的113种天然化合物进行VEGFR-2抑制活性虚拟筛选；对优选化合物进行ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）性质预测；通过100纳秒分子动力学模拟评估蛋白-配体复合物的稳定性；结合MM-PBSA（分子力学/泊松-玻尔兹曼表面积）方法和主成分分析验证结合自由能及构象变化。

miRNA介导的KDR基因表达沉默分析

研究人员从miRTarBase数据库中鉴定出16个靶向KDR基因的miRNA，通过实验验证证据和最小自由能分析，最终筛选出5个具有功能性的miRNA。其中hsa-miR-17-3p在两个靶点位置（核苷酸区域119-141和1470-1492）均显示出较强的结合能力，最小自由能分别为-9.20 kcal/mol和-11.50 kcal/mol，表明其具有最佳的KDR基因沉默潜力。

分子对接分析

对113种水蓼天然化合物进行分子对接筛选后，发现6种化合物的结合能优于对照药物舒尼替尼(-9.2 kcal/mol)。其中6-羟基木犀草素和异鼠李素表现出最高的结合亲和力(-10.2 kcal/mol)，与VEGFR-2共结晶抑制剂吡咯并嘧啶的结合能力相当。

蛋白质-配体相互作用分析

两种优选化合物与VEGFR-2的结合模式分析显示，6-羟基木犀草素通过2个常规氢键与Cys919和Asp1046残基结合，并产生10个疏水相互作用。异鼠李素则形成5个常规氢键（与Lys868、Cys919、Glu885、Cys919和Leu840），以及12个疏水相互作用。这些相互作用的关键残基包括Cys919、Asp1046、Leu840等，均位于VEGFR-2的ATP结合域，对维持蛋白-配体复合物稳定性至关重要。

药物相似性和ADMET性质预测

两种化合物均符合Lipinski五规则和Veber规则，具有优良的药物相似性。ADMET分析表明，它们具有高胃肠道吸收率、适宜的血脑屏障不可透过性（降低中枢神经毒性风险）、不抑制主要CYP450酶（减少药物相互作用）以及良好的水溶性。毒性预测显示两者均为弱hERG通道抑制剂，无AMES致突变性，急性口服毒性等级可接受（II级和III级），显著优于对照药物舒尼替尼。