基于ABT-869光亲和探针鉴定RIPK1为血管生成调控新靶点的研究

本文创新性地采用光亲和标记策略，基于多靶点抑制剂ABT-869构建多功能探针，不仅验证了其对已知靶点VEGFR-2的标记效率，更首次发现ABT-869可通过靶向RIPK1调控血管通透性，为抗肿瘤血管治疗提供了新靶点（RIPK1）和新策略（血管正常化）。研究为开发原创性血管生成调控药物奠定了坚实基础。

Section snippets

Chemistry

详细内容请参见补充信息。

Docking and molecular dynamics simulation

所有分子对接和分子动力学模拟操作均通过Schrödinger软件进行。VEGFR-2蛋白选择酪氨酸激酶结构域（PDB: 4ASD），RIPK1蛋白选择激酶结构域（PDB: 7FCZ）用于对接。

对于VEGFR-2（4ASD）：选择此结构是因为它与先导化合物ABT-869共结晶，且与我们的目标化合物具有高度结构相似性。使用与...

Chemistry

根据ABT-869的构效关系分析，确定末端仲胺为结构衍生化位点，通过与先前构建的库中的六种光亲和连接子进行缩合反应，获得了六种多功能光亲和探针。

Conclusion

在本研究中，我们利用光亲和标记策略，通过原位组装光敏基团和生物正交基团，基于VEGFR和PDGFR家族的多靶点抑制剂ABT-869构建了多功能光亲和探针。在此基础上，以VEGFR-2为模型靶标，对多功能光亲和探针进行了体外活性筛选、靶蛋白标记、靶蛋白下拉富集和初步确认，验证了...