血管紧张素II诱导高血压的仓鼠模型揭示雌性更易发生肾损伤的悖论性性别差异

本研究针对血管紧张素II（Ang II）依赖性高血压模型中的性别差异问题，在叙利亚仓鼠中开展了为期4周的Ang II输注实验。结果显示，雌性仓鼠的血压升高幅度（+50 mmHg）显著大于雄性（+27 mmHg），并伴随更严重的肾损伤、肾素-血管紧张素系统（RAS）关键组分（ACE、ACE2、AT1R）的下调以及炎症因子（IL-6、IL-1β）的显著升高。该模型为研究女性Ang II依赖性高血压相关肾病的特异性机制提供了新平台。

高血压是心血管和肾脏疾病的主要风险因素，而男性和女性在这些疾病的发病机制和临床表现上存在显著差异。尽管血管紧张素II（Ang II）输注已被广泛用于小鼠和大鼠的高血压建模，但科学界对Ang II在叙利亚仓鼠这一日益重要的转化研究模型中的作用知之甚少。更令人困惑的是，在常见啮齿类动物中，雄性通常对Ang II的升压效应更敏感，这与部分女性高血压患者的临床特征并不完全吻合。因此，开发新的动物模型以揭示性别特异性高血压机制具有重要的科学价值。

在这项发表于《Biology of Sex Differences》的研究中，Ji等人成功建立了叙利亚仓鼠慢性Ang II依赖性高血压模型，并意外发现雌性仓鼠表现出比雄性更严重的高血压和肾损伤，这一“悖论性”现象挑战了传统认知。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过皮下植入微型渗透泵进行为期4周的Ang II输注；在终点通过股动脉导管测量平均动脉压；采用实时定量PCR分析肾皮质中RAS组分（ACE、ACE2、AT₁R）和炎症因子（IL-6、IL-1β）的mRNA表达；通过荧光底物法测定ACE和ACE2酶活性；利用放射性配体结合实验定量肾小球AT₁R；并对肾组织进行病理学评估。

MAP和HR

Ang II输注使雄性和雌性仓鼠的平均动脉压分别升高27 mmHg和50 mmHg，且雌性的升压反应显著强于雄性。心率在两组中均无显著变化。

体重和肾脏湿重

Ang II输注初期导致两性体重下降，但后期雌性对照组体重超过雄性。Ang II显著增加雌性仓鼠的肾脏湿重（增加2倍），而雄性仅轻微增加。

食物和水分摄入

Ang II输注增加两性水分摄入，雌性基础饮水量高于雄性。雌性在输注后期食物摄入减少。

肾脏肾素-血管紧张素系统

Ang II输注显著下调雌性仓鼠肾皮质中ACE、ACE2的mRNA表达和酶活性以及AT₁R的mRNA表达和配体结合能力，而对雄性无显著影响。

肾脏细胞因子表达

Ang II诱导雌性仓鼠肾皮质中IL-6和IL-1β mRNA表达分别升高20倍和3.9倍，显著高于雄性（4.3倍和2倍）。这些炎症因子与平均动脉压呈正相关。

肾脏组织学

雌性仓鼠表现出更严重的急性肾小管损伤和坏死、肾小管Tamm-Horsfall蛋白表达、肾小球纤维蛋白样坏死/缺血性改变以及血管纤维蛋白样坏死。

本研究最重要的发现是年轻雌性叙利亚仓鼠对Ang II的升压反应和肾损伤敏感性显著高于雄性。与传统啮齿类模型相反，雌性仓鼠表现出更为剧烈的血压升高、更严重的肾脏病理损伤、RAS关键组分的显著下调以及更强的炎症反应。尽管雌性仓鼠能够更有效地下调经典RAS通路，但这种负反馈调节不足以抵消Ang II的有害影响，表明存在RAS非依赖性机制参与雌性易感性。

该研究建立的Ang II输注叙利亚仓鼠模型为理解性别特异性高血压机制提供了独特平台，特别适用于研究女性中易发的Ang II依赖性高血压相关肾病。未来研究需要深入探讨性激素在这一悖论性性别差异中的作用，以及AT₂R（血管紧张素II2型受体）在仓鼠血压调节中的潜在功能。这一模型有望为女性高血压肾病的个性化治疗策略开发提供新的思路。