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耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染威胁全球健康，TMC647055作为NS5B聚合酶抑制剂，对10株临床分离的MRSA均有效，MIC3.13-6.25µM，MBC12.5-25µM，且不易诱导耐药。其通过抑制ATP酶发挥作用，在0.25×MIC时抑制>80%生物膜形成，4×MIC可清除92%生物膜。小鼠肺炎模型中10mg/kg剂量组存活率达80%，肺菌载量与万古霉素相当。细胞毒试验显示良好生物相容性，尚未发现急性毒性。
耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现对全球健康构成了严重威胁，因此迫切需要开发新的抗菌剂。在这项研究中，我们评估了TMC647055这种先前已被描述的NS5B聚合酶抑制剂对金黄色葡萄球菌的抗菌和抗生物膜活性。TMC647055对多种金黄色葡萄球菌菌株表现出强烈的抗菌作用，其最小抑菌浓度（MIC）范围为3.13至6.25 µM，最小杀菌浓度（MBC）为12.5–25 µM。该化合物在10株代表不同多位点序列类型的临床MRSA分离株中均保持了稳定的疗效。时间杀菌实验显示其具有快速杀菌作用：在6小时内，浓度达到8倍MIC时细菌数量减少了3个对数单位以上；12小时后几乎完全杀死了细菌。连续传代实验表明其MIC仅略有增加（≤4倍），说明其产生耐药性的可能性较低。值得注意的是，TMC647055具有很强的抗生物膜特性，在低于抑制浓度的条件下（0.25 × MIC）就能减少80%以上的生物膜形成，并且4倍MIC的剂量可有效消除已形成的生物膜，使存活细胞数量减少约两个对数单位。机制研究表明，TMC647055通过完全抑制细胞内的ATP酶起作用，导致ATP积累，但不会破坏细胞膜或诱导氧化应激。重要的是，该化合物在哺乳动物细胞中表现出良好的生物相容性，在瓜实蝇（Galleria mellonella）幼虫中也没有表现出急性毒性。在小鼠MRSA肺炎模型中，TMC647055（10 mg/kg）治疗可使80%的动物存活，并显著降低肺部细菌负荷，其效果与万古霉素相当。这些发现表明TMC647055是一种有前景的MRSA感染治疗候选药物，尽管仍需进一步的临床前研究来确认其临床应用潜力。
耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现对全球健康构成了严重威胁，因此迫切需要开发新的抗菌剂。在这项研究中，我们评估了TMC647055这种先前已被描述的NS5B聚合酶抑制剂对金黄色葡萄球菌的抗菌和抗生物膜活性。TMC647055对多种金黄色葡萄球菌菌株表现出强烈的抗菌作用，其最小抑菌浓度（MIC）范围为3.13至6.25 µM，最小杀菌浓度（MBC）为12.5–25 µM。该化合物在10株代表不同多位点序列类型的临床MRSA分离株中均保持了稳定的疗效。时间杀菌实验显示其具有快速杀菌作用：在6小时内，浓度达到8倍MIC时细菌数量减少了3个对数单位以上；12小时后几乎完全杀死了细菌。连续传代实验表明其MIC仅略有增加（≤4倍），说明其产生耐药性的可能性较低。值得注意的是，TMC647055具有很强的抗生物膜特性，在低于抑制浓度的条件下（0.25 × MIC）就能减少80%以上的生物膜形成，并且4倍MIC的剂量可有效消除已形成的生物膜，使存活细胞数量减少约两个对数单位。机制研究表明，TMC647055通过完全抑制细胞内的ATP酶起作用，导致ATP积累，但不会破坏细胞膜或诱导氧化应激。重要的是，该化合物在哺乳动物细胞中表现出良好的生物相容性，在瓜实蝇（Galleria mellonella）幼虫中也没有表现出急性毒性。在小鼠MRSA肺炎模型中，TMC647055（10 mg/kg）治疗可使80%的动物存活，并显著降低肺部细菌负荷，其效果与万古霉素相当。这些发现表明TMC647055是一种有前景的MRSA感染治疗候选药物，尽管仍需进一步的临床前研究来确认其临床应用潜力。
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