靶向凝血因子XI的新型人源化单克隆抗体SHR-2004在房颤患者中的药代动力学与药效学及安全性研究

本研究针对房颤患者抗凝治疗高出血风险、依从性差等难题，由江苏恒瑞医药研发的靶向FXI人源化单克隆抗体SHR-2004完成首个人体试验。结果显示：10例CHA2DS2-VASc评分≥1/2的房颤患者接受6次180mg皮下注射后，FXI活性抑制达91%，aPTT延长2.3倍，且无重大出血事件，为研发更安全的抗凝药奠定基础。

当心脏的节律失去规律，如同脱缰的野马般快速且不协调地跳动时，心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）这一最常见的心律失常便发生了。它不仅导致心悸、乏力等症状，更可怕的是，它显著增加了动脉血栓栓塞事件、卒中乃至死亡的风险。为了预防这些严重后果，抗凝治疗成为了房颤患者管理的基石。然而，传统的抗凝药物，如维生素K拮抗剂华法林以及直接口服抗凝药（DOACs），在临床应用中日渐显露出其局限性。高出血风险如同一把达摩克利斯之剑，始终悬在患者和医生头上，限制了药物的广泛和长期使用。此外，患者的用药依从性不佳，以及部分药物对肾功能有严格要求，这些都构成了当前抗凝治疗领域尚未被满足的临床需求。人们渴望一种能够有效预防血栓，同时又将出血风险降至最低的新型抗凝策略。近年来，凝血级联反应中的第十一因子（Factor XI, FXI）成为了一个备受瞩目的新靶点。基础研究表明，抑制FXI可能在不显著影响生理性止血功能的前提下，有效阻断病理性血栓的形成，这为开发更安全的抗凝药物带来了曙光。

在此背景下，由江苏恒瑞医药有限公司研发的SHR-2004，一种新型人源化单克隆抗体，应运而生。它精准地靶向FXI，旨在通过抑制该因子的活性来发挥抗凝作用，理论上具有更优的安全性。为了初步验证其应用于人体的可行性，一项开放标签的1b期临床研究得以开展，并将其重要结果发表在心血管领域的顶级期刊《European Heart Journal》上。这项研究聚焦于评估SHR-2004在房颤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（Pharmacokinetics, PK）以及药效学（Pharmacodynamics, PD）特征。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术方法：研究设计为开放标签的1b期临床试验，招募了10名年龄在40至80岁之间、确诊或有房颤/心房扑动病史且CHA₂DS₂-VASc卒中风险评分符合要求（男性≥1分，女性≥2分）的患者。干预措施是给予受试者皮下注射SHR-2004（180毫克剂量，每两周一次，共计6次，持续近3个月）。研究的主要终点是观察药物的安全性和耐受性。同时，通过系列采血分析其PK参数（如药物暴露量和达稳态时间）和PD指标，包括活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, aPTT）的延长程度和FXI活性的抑制水平。

结果

安全性结果

SHR-2004在所测试的剂量下表现出良好的耐受性。治疗期间出现的不良事件（Treatment-emergent adverse events, AEs）发生在8名（80.0%）患者身上，其中被认为与治疗相关的AEs有6例（60.0%）。所有报告的不良事件均为轻度或中度。仅有1例患者经历了严重不良事件（导致住院的心房颤动），研究者评估认为该事件为中度，且很可能与治疗无关。特别值得注意的是，在整个研究期间，未报告任何主要出血事件或临床相关的非主要出血事件。有2名患者（20.0%）经历了轻微出血事件，均为尿潜血阳性。这一结果初步提示SHR-2004可能具有较低的出血风险。

药代动力学结果

对SHR-2004体内过程的分析显示，其药物暴露量迅速增加，并在第57天达到稳态。药物在体内有一定程度的积累，谷浓度累积比率达到近2.0倍。这表明每隔两周一次的皮下给药方案能够使药物在血液中维持有效且相对稳定的浓度。

药效动力学结果

SHR-2004展现了强劲的药效学作用。给药后，FXI活性被迅速且近乎完全地抑制，到第3天即达到显著抑制水平。FXI活性的降低与aPTT的迅速、持续延长密切相关，第3天时aPTT延长达到约2.3倍，并且这种延长状态能够稳定维持直至第85天。在末次给药后一段时间（第106天），对FXI活性的抑制率仍高达91%，aPTT延长倍数为1.8倍。直到研究末期（第136天），FXI活性和aPTT才恢复至基线水平。这证实了SHR-2004能够强效、持久地抑制靶点活性并产生预期的抗凝效应。

综上所述，这项发表在《European Heart Journal》上的1b期临床研究得出了明确的结论：在房颤患者中，多次皮下注射SHR-2004是安全且耐受性良好的，尤其是在出血风险方面表现出潜在优势。该研究首次在房颤患者群体中揭示了SHR-2004的PK/PD特征，显示其能快速达到稳态浓度，并强效、持久地抑制FXI活性，从而带来aPTT的显著和稳定延长。这些关于安全性、药代动力学和药效学的积极数据，为SHR-2004作为一种潜在的新型、更安全的抗凝药物用于心房颤动患者的卒中预防提供了初步的、但非常重要的临床证据，有力地支持了将其推进至更大规模和更长时间的后续临床研究中进行深入探索。这项研究不仅代表了FXI抑制剂开发领域的一个重要进展，也为解决当前抗凝治疗面临的困境带来了新的希望。