解析KRAS致癌蛋白与小分子非共价抑制剂之间的非键合相互作用能量，有助于阐明抑制作用的具体机制

非共价KRAS抑制剂作用机制研究通过分子动力学和量子力学-分子力学模拟解析了KRAS G12D突变体与BI-2865、MRTX1133等抑制剂的作用细节，揭示了抑制剂的结合优势区域及排斥位点，并扩展至RCM-6236与环孢菌素A形成的三元复合物机制分析。

摘要

迄今为止，对RAS癌蛋白的非共价抑制剂的建模都是在整体分子水平上进行的，这导致一些重要的分子细节被忽略了。实际上，为了不断改进抑制剂的性能，更详细地了解这些相互作用是很有必要的。本研究致力于解析KRAS-G12D突变残基与非共价抑制剂（如BI-2865和MRTX1133）之间的相互作用能量。由于缺乏合适的实验方法，这项任务通过分子动力学和量子力学-分子力学计算机模拟来完成。研究结果显示，在哪些残基水平上抑制剂结合得更紧密，以及在哪里产生了不稳定的排斥作用。此外，对于新出现的非共价抑制剂RCM-6236与环磷脂A和KRAS G12R形成的三元复合物，类似的分析也为抑制机制提供了线索。这些详细的见解为改进下一代非共价KRAS抑制剂的结构提供了方向。

小分子MRTX1133（以黑色线条表示）通过类似章鱼的方式嵌入受体的Switch II结构域来抑制KRAS G12D突变体，其中主要的稳定相互作用通过虚线标出。