真实世界中sonidegib与vismodegib治疗基底细胞癌的差异：治疗持续性与药物相关临床事件分析

本研究基于美国Komodo Health理赔数据库（2016-2023年），对3766例接受Hedgehog通路抑制剂（HHI）治疗的基底细胞癌（BCC）患者进行回顾性队列分析。结果显示，与vismodegib相比，sonidegib治疗患者的中位治疗持续时间更长（4.5个月 vs 4.2个月，P=0.041），且6个月和9个月停药风险分别降低23%和32%。同时sonidegib组胃肠道相关事件（OR=0.67）、味嗅觉异常（OR=0.29）及肌肉痉挛（OR=0.48）发生率显著更低。该研究为HHI的临床选择提供了真实世界证据支持。

在皮肤癌的庞大谱系中，基底细胞癌（Basal Cell Carcinoma, BCC）以其高发病率占据首位，全球范围内患者数量持续攀升。虽然手术切除是大多数BCC患者的首选方案，但对于局部晚期基底细胞癌（locally advanced BCC, laBCC）或发生转移的BCC（metastatic BCC, mBCC），系统性治疗显得尤为重要。这类肿瘤的发生与Hedgehog信号通路的异常激活密切相关，通常由平滑受体（Smoothened, SMO）或Patched（PTCH）基因突变驱动。针对这一关键通路，sonidegib和vismodegib两种Hedgehog通路抑制剂（Hedgehog pathway inhibitors, HHIs）相继问世，为晚期BCC患者提供了新的治疗选择。

尽管两种药物在临床试验中均显示出显著疗效，但它们在真实世界环境中的表现如何，特别是患者的治疗持续时间、停药率以及药物相关临床事件（pharmacologically relevant clinical conditions）的发生情况，尚缺乏大规模直接比较的研究。由于vismodegib较早获得批准（2012年），相关真实世界数据相对丰富，而sonidegib（2015年批准）的真实世界证据则较为有限。这种证据空白使得临床医生在选择最合适的HHI时缺乏充分的现实依据。为了解决这一问题，由Mark G. Lebwohl、Darrell S. Rigel和Zeynep Eroglu等专家领导的研究团队开展了一项大规模回顾性研究，成果发表在《Dermatology and Therapy》期刊上。

研究人员利用Komodo Health理赔数据库这一覆盖全美各个人口统计学群体的庞大数据库，调取了2016年1月至2023年3月期间的医疗和药房理赔数据。研究采用回顾性队列设计，共纳入3766例接受sonidegib（n=374）或vismodegib（n=3392）治疗的BCC患者。所有患者均满足成年（≥18岁）、有BCC诊断记录、至少两次目标药物索赔记录以及基线期和随访期均有连续医疗活动或保险覆盖等条件。

研究的关键评估指标包括治疗至停药时间（Time to Treatment Discontinuation, TTD）、停药优势比以及治疗期间发生的药物相关临床事件。TTD通过Kaplan-Meier分析进行评估，并运用log-rank检验比较组间差异。停药优势比则通过多变量逻辑回归模型计算，调整了包括索引年份、年龄、医生专业、性别、查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）、地理区域以及索引日期前后60天内是否接受手术（作为辅助或新辅助治疗的代理指标）等多个潜在混杂因素。此外，研究还特别关注了胃肠道相关事件（恶心、腹泻、体重减轻）、味嗅觉异常（味觉丧失、味觉异常、嗅觉丧失、嗅觉异常）、肌肉相关事件（不适与疲劳、无力与肌肉萎缩、肌肉痉挛）和脱发等药物相关临床事件的发生率。

患者基线特征

研究纳入的患者中，大多数为男性（sonidegib组62.8%，vismodegib组65.0%），平均年龄约为66岁。BCC最常见于面部（sonidegib组40.9%，vismodegib组47.4%），约20%的患者病变位于多个部位。两组患者在基线合并症、病变位置以及既往接受的手术类型（包括破坏性手术、莫氏显微手术、恶性手术切除等）方面分布均衡，具有可比性。

治疗持续时间分析

分析显示，sonidegib组的中位TTD为138天（4.5个月），而vismodegib组为127天（4.2个月）。Kaplan-Meier曲线和log-rank检验（P=0.041）均表明，sonidegib治疗患者的治疗持续时间显著长于vismodegib组。在排除了索引日期前后60天内接受手术（即可能使用HHI作为辅助或新辅助治疗）的患者亚组中，这种差异更加明显：sonidegib组中位TTD为141天（4.6个月），vismodegib组为132天（4.3个月），组间差异显著性增强（P=0.024）。

停药风险比较

多变量调整后的分析进一步证实了sonidegib在治疗持久性方面的优势。在整体人群中，sonidegib治疗患者在6个月和9个月时的停药 odds 比（adjusted Odds Ratio, aOR）分别为0.77（P=0.036）和0.68（P=0.013），意味着其停药风险相较vismodegib组分别降低了23%和32%。在未接受围索引期手术的亚组中，优势更为突出，6、9、12个月的停药风险降低幅度分别达到29%（P=0.016）、44%（P=0.001）和39%（P=0.036）。Cox比例风险模型显示，sonidegib组的停药风险比（adjusted Hazard Ratio, aHR）为0.89（P=0.037），即停药风险总体降低11%；在未手术亚组中，风险降低幅度为14%（aHR 0.86; P=0.030）。

药物相关临床事件

治疗期间，sonidegib组和vismodegib组分别有27.3%和28.8%的患者记录了至少一种药物相关临床事件。具体来看，sonidegib组在胃肠道相关事件（8.3% vs 11.9%）、味嗅觉异常（0.8% vs 2.1%）以及肌肉痉挛（4.0% vs 6.9%）的发生率上均低于vismodegib组。多变量逻辑回归分析显示，与vismodegib相比，sonidegib治疗患者发生胃肠道相关事件的优势比为0.67（P=0.045），味嗅觉异常为0.29（P=0.048），肌肉痉挛为0.48（P=0.009），均达到统计学显著性。虽然sonidegib组在脱发（aOR=0.88）和其他肌肉相关事件（aOR=0.92）的发生率上也呈数值上的降低，但未达到统计学显著性。

研究结论与意义

本研究首次在大规模真实世界人群中直接比较了sonidegib和vismodegib在BCC治疗中的模式和耐受性。结果一致表明，接受sonidegib治疗的患者能够维持更长的治疗时间，停药风险更低，并且经历特定药物相关临床事件（尤其是胃肠道反应、味嗅觉障碍和肌肉痉挛）的概率显著下降。研究者推测，这种差异可能与两种药物不同的药代动力学特性有关。Sonidegib具有更长的半衰期和远大于vismodegib的分布容积（>9000 L vs 16-27 L），表明其组织穿透性更强，甚至在皮肤中的浓度可达血浆浓度的六倍。这种广泛的分布可能导致其在HHI敏感组织中的药物浓度相对较低，从而可能改善耐受性，进而支持更长的治疗持续时间。更好的耐受性和更长的治疗时间有可能转化为更优的临床结局。

该研究的发现与之前一些规模较小的真实世界研究结果相呼应，为sonidegib在真实临床环境中的治疗优势提供了强有力的证据。尽管是观察性研究存在残余混杂的可能性，且无法从理赔数据直接评估疗效，但其结果对于指导临床决策具有重要意义。医生在为晚期BCC患者选择HHI时，可以考虑sonidegib在延长治疗时间和减少特定不良反应方面的潜在优势，这可能有助于制定更个体化、更可持续的治疗策略，最终改善患者的长期预后。本研究填补了HHI真实世界比较证据的空白，为晚期BCC的药物治疗实践提供了宝贵的参考。