人类鼻相关淋巴组织在SARS-CoV-2感染中的时序免疫防御机制解析

时间：2025年2月1日

来源：Nature Immunology

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本研究通过创新性鼻咽活检技术，首次揭示了成人鼻相关淋巴组织(NALT)在SARS-CoV-2感染中的动态免疫防御机制。研究人员发现单核细胞在急性期形成"上皮下护盾"，巨噬细胞在恢复期表达促修复分子，GC B细胞同时具备抗病毒转录特征，而CD8 TRM细胞表现出持续克隆扩增。该研究为理解人类次级淋巴器官抗病毒免疫应答提供了全新视角，发表于《Nature Immunology》。

在呼吸道病毒感染中，人类鼻相关淋巴组织(NALT)作为第一道免疫防线发挥着关键作用，但其在成人中的防御机制长期未被阐明。随着SARS-CoV-2大流行，科学家们意识到这种通过鼻腔上皮入侵的病毒为研究人类淋巴组织免疫应答提供了独特机会。尽管小鼠模型已揭示部分淋巴组织防御机制，但人类NALT在病毒感染过程中的时空动态变化仍存在重大知识空白，特别是在成人群体中——传统认为其NALT已随年龄增长而退化。更关键的是，现有研究多依赖外周血或尸检样本，无法捕捉活体淋巴滤泡的动态变化过程。

剑桥大学医院的研究团队开发了创新的内镜下鼻咽活检技术，对23名受试者（包括10名健康对照、8名急性COVID-19患者和5名恢复期患者）进行纵向采样。通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、多参数流式细胞术和共聚焦成像技术，揭示了人类NALT在SARS-CoV-2感染中的完整防御图谱。研究主要采用三大技术方法：1）创新性内镜活检获取活体NALT组织；2）高通量单细胞转录组测序分析162,738个细胞；3）结合流式细胞术和多重免疫荧光进行空间验证。

研究结果首先证实了"鼻咽活检可有效分析淋巴组织"。通过UMAP聚类识别出20个主要细胞群，发现NALT样本中GC B细胞和T细胞显著富集。共聚焦成像证实了CD21⁺滤泡树突细胞(FDC)和EPCAM⁺上皮细胞的空间分布。与血液相比，NALT细胞表现出更显著的干扰素应答基因富集。

在"MNP参与淋巴组织防御与修复"部分，研究鉴定出11种单核吞噬细胞(MNP)亚群。急性期CD14⁺单核细胞形成上皮下屏障，表达S100A8/9（钙卫蛋白）和中性粒细胞趋化因子。轨迹分析揭示C1Q⁺单核细胞是组织巨噬细胞前体。恢复期FOLR2⁺巨噬细胞显著增加，表达COL6A等胞外基质成分，表现出促修复特征。

关于"克隆扩增的NALT CD8 T_RM细胞"，研究发现CD8 T_RM细胞在恢复期仍保持细胞毒性转录程序，且TCR多样性最低。通过GLIPH2分析鉴定出SARS-CoV-2特异性克隆，这些细胞持续表达IFNγ和IL-26，但耗竭标志物表达较低。

在"抗病毒的GC应答"方面，研究观察到恢复期GC B细胞比例增加，同时表达BCL6和抗病毒基因MX1。通过Slingshot拟时序分析发现GC反应存在三条分化轨迹。值得注意的是，I型干扰素应答基因与BACH2表达呈负相关，提示干扰素可能抑制GC反应进展。

该研究首次系统描绘了人类成人NALT在病毒感染中的动态防御机制，突破了传统认为成人NALT功能退化的认知。创新性活检技术为活体研究人类次级淋巴器官开辟了新途径。发现的上皮下单核细胞"护盾"机制、FOLR2⁺巨噬细胞的修复功能，以及CD8 T_RM细胞的持久抗病毒活性，为黏膜疫苗开发和抗病毒治疗提供了新靶点。特别值得注意的是，研究揭示GC B细胞同时具备生发中心功能和自主抗病毒能力，这一发现改变了对抗病毒免疫的传统认知。研究还提出I型干扰素过量可能抑制GC反应的理论，为解释重症COVID-19患者GC缺失现象提供了机制线索。这些发现不仅对理解呼吸道病毒感染免疫具有重要意义，也为开发更有效的鼻黏膜疫苗提供了科学依据。