在有机合成和药物研发的广阔领域中，酰胺犹如一颗闪耀却又难以捉摸的 “明珠”。酰胺作为自然界和实验室里极为重要的功能基团，不仅是精细化学品和合成的基础模块，更是蛋白质、合成塑料（如尼龙）中的关键连接部分，在超过半数的前 200 种小分子药物里，都能发现它的身影。然而，这颗 “明珠” 却有着顽固的一面。由于酰胺键存在强烈的共振，它常常表现出化学惰性，以往多被当作保护基团使用。若想让它参与反应，往往需要借助高活性的化学物质。而且，传统的酰胺键转化路径有限，在与亲核试剂反应时，通过 C-N 断裂生成目标羰基化合物的过程很难精准控制在酮阶段，常常会过度反应生成相应的醇；虽然也有通过 C-O 断裂形成胺的脱氧均双官能化反应，但这些反应通常需要分步进行，并且酰胺往往需要用亲电活化剂预先活化，操作较为繁琐。为了解开这些难题，拓展酰胺键转化的可能性，湖南大学化学化工学院先进催化工程教育部重点研究中心等多单位的研究人员展开了深入探索。
他们致力于酰胺键的发散性炔基双官能化研究，利用有机金属试剂和末端炔烃作为亲核试剂，通过巧妙地改变 N - 取代基或酰基，实现了在同一转化过程中，选择性地发生 C-O 或 C-N 断裂，同时引入两种不同的官能团，成功制备出具有重要价值的炔丙胺和炔丙醇。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为有机合成和药物研发带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是反应条件优化技术，通过广泛筛选各类反应条件，确定了最佳反应参数；二是底物拓展实验，系统考察了多种末端炔烃、格氏试剂和酰胺底物的适用范围；三是控制实验，设计一系列实验探究反应机理；四是密度泛函理论（DFT）计算，从理论层面阐释反应选择性的起源。
下面来详细看看具体的研究结果：
- 反应条件优化：经过大量实验筛选，研究人员发现将N,N- 二乙基甲酰胺（1a，0.4 mmol）、苯乙炔（1b，0.2 mmol）和环己基溴化镁（1c，0.6 mmol）在 1,4 - 二氧六环中，于 120°C 加热反应 4 小时，能以 96% 的产率通过 C-O 键断裂得到相应的炔丙胺 1d。这一优化条件为后续研究奠定了坚实基础。
- 底物范围探究：
- 形成炔丙胺的底物范围：该反应具有广泛的适用性，多种末端炔烃，如苯环上带有供电子基团（烷基、苯基、甲氧基、氨基等）、卤素（F、Cl、Br）、吸电子的三氟甲基和敏感腈基的苯乙炔衍生物，以及含杂环和 π- 扩展的 2 - 萘基乙炔等都能顺利反应，生成相应炔丙胺，产率良好至较高；脂肪族炔烃同样适用。格氏试剂方面，脂肪族和芳基格氏试剂都能有效参与反应，生成 α- 烷基和 α- 芳基炔丙胺。此外，各种甲酰胺，包括N,N- 对称和不对称的无环甲酰胺、内酰胺以及含有常见药物结构（如吡咯烷、哌啶等）的甲酰胺，都能很好地参与反应，得到相应产物。
- 形成炔丙醇的底物范围：当甲酰胺底物的氮原子上为 N - 苯胺基（N-Ph）时，反应条件下会选择性生成炔丙醇而非炔丙胺。多种末端芳香炔烃、杂芳香炔烃、脂肪族末端炔烃、烯炔和二茂铁乙炔等都能与酰胺顺利反应，生成相应炔丙醇。烷基格氏试剂在该反应中具有较高的化学选择性，而芳基格氏试剂由于化学选择性低，会生成二芳基甲醇副产物，降低反应效率，但降低反应温度至 60°C 可提高化学选择性，获得中等产率。此外，使用有机锂试剂可将该化学选择性过程扩展到普通酰胺，且带有卤素（F、Cl、Br）的底物与该试剂体系高度兼容。
- 机理研究：研究人员通过一系列控制实验深入探究反应机理。实验结果表明，反应进行迅速，炔基格氏试剂可能是活性中间体，关键物种 B 会受热分解，这解释了反应需要 2 当量酰胺的原因。在模型反应中，观察到了脱氧和脱氨的副产物，说明物种 B 更倾向于发生 C-O 断裂。同时，实验发现炔基溴化镁在反应条件下不与甲酰胺 1a 反应，过量的炔基溴化镁相对于环己基溴化镁，以及较小的空间位阻和离去基团，使得当前的脱氧炔基化反应具有较高的选择性。对于脱氨炔基化反应，增加环己基溴化镁的量会使炔丙醇产率降低，副产物二环己基甲醇增多，且反应过程中生成的中间醛与环己基溴化镁或炔基溴化镁的加成反应存在竞争。此外，实验还发现有机锂试剂的高亲核性使得普通酰胺能够参与脱氨双官能化反应。基于这些实验结果，研究人员提出了合理的反应机理：末端炔烃去质子化生成活性炔基金属物种 A，格氏试剂与酰胺键的羰基加成形成关键的四面体中间体 B，当使用N,N- 二烷基甲酰胺时，C-O 键选择性断裂生成亚胺离子 C，再与原位生成的炔基金属物种 A 反应生成目标炔丙胺；当使用 N - 芳基甲酰胺或普通酰胺时，由于NR2离去能力较强，C-N 键断裂生成醛 / 酮 D，随后与炔基金属物种 A 加成生成炔丙醇。
- DFT 计算：为深入理解 N - 取代基对化学选择性影响的根源，研究人员进行了 DFT 计算。以环己基溴化镁与N,N- 二甲基甲酰胺的 C=O 键加成形成的关键四面体中间体 IM1 为例，通过过渡态 TS1 进行 C-O 键断裂在能量上比通过 TS2 进行 C-N 键断裂更有利，这与实验中 C-O 键断裂产物占优的结果相符。而当氮原子上的甲基被苯基取代生成中间体 IM2 时，化学选择性发生反转，通过 TS4 进行 C-N 键断裂比通过 TS3 进行 C-O 键断裂在能量上更有利。这种效应源于取代基对 C-N 键断裂的显著影响，以及苯基取代基中的 p-π 共轭和 C-H・・・π 相互作用稳定了 TS4，降低了 C-N 键断裂所需的能量，从而导致了实验中观察到的随着取代基变化而出现的化学选择性切换。
研究结论表明，该研究成功实现了酰胺键的发散性炔基双官能化，通过选择性的 C-O 或 C-N 断裂，高效地得到了炔丙胺和炔丙醇。这种转化具有广泛的底物范围和良好的官能团耐受性，能够高效合成含有生物活性片段的功能化分子。DFT 计算进一步明确了酰胺键脱氧和脱氨反应的选择性。总体而言，该研究为激活酰胺键开辟了新途径，显著拓展了酰胺键与胺、醇相互转化的方法，为有机合成提供了高效的平台，在有机合成领域具有广阔的应用前景。
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